Myelofibrose:
Ätiologie & Pathogenese

Die meisten Fälle (85–90 %) von Myelofibrose entstehen aufgrund von Mutationen (Treibermutationen) in den Genen:Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose (PMF). Stand Dezember 2018. Abgerufen am 20.05.2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html#litID0EJ4AG Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. doi:10.1002/ajh.26050

• JAK2 (Janus-assoziierte Kinase 2): 60 %
• CALR (Calreticulin): 30 %
• MPL (Thrombopoetinrezeptor): 8 %

9 % der Fälle sind "triple negativ", das heißt, es ist keine dieser drei genetischen Veränderungen vorhanden. Diese Gruppe hat im Vergleich eine besonders schlechte Prognose.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose (PMF). Stand Dezember 2018. Abgerufen am 20.05.2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html#litID0EJ4AG Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. doi:10.1002/ajh.26050 

Das betroffene Gen sowie weitere genetische Veränderungen in anderen Genen, wie zum Beispiel ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2 und SRSF2 („Passenger“-Mutationen), können den Phänotyp der Erkrankung und die Krankheitsprognose beeinflussen.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose (PMF). Stand Dezember 2018. Abgerufen am 20.05.2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html#litID0EJ4AG  Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. doi:10.1002/ajh.26050

Risikofaktoren für die Entstehung einer Myelofibrose sind nicht bekannt. In den meisten Fällen entsteht die Myelofibrose spontan (PMF, primäre Myelofibrose), in einigen Fällen entsteht sie aus einer Polycythaemia vera (PV) oder einer essenziellen Thrombozythämie (ET).Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose (PMF). Stand Dezember 2018. Abgerufen am 20.05.2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html#litID0EJ4AG Dies betrifft jeweils etwa 15 % der PV- und der ET-Patient:innen.Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. doi:10.1002/ajh.26050 In Einzelfällen können myeloproliferative Neoplasien familiär gehäuft auftreten.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose (PMF). Stand Dezember 2018. Abgerufen am 20.05.2021. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html#litID0EJ4AG

Myelofibrosen entstehen durch genetische Defekte in den hämatopoetischen Stammzellen, die zunächst zu einer klonalen Expansion der Vorläufer der Thrombo- und Granulozyten führen können. Alle drei Treibermutationen (JAK2, CALR, MPL) können sowohl bei der PV, der ET als auch der PMF gefunden werden und beeinflussen direkt oder indirekt die Proliferation der hämatopoetischen Vorläuferzellen.Gangat N, Tefferi A. Myelofibrosis biology and contemporary management. Br J Haematol. 2020;191(2):152-170. doi:10.1111/bjh.16576 Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myelofibrosis in 2019: moving beyond JAK2 inhibition. Blood Cancer J. 2019;9(9):74. doi:10.1038/s41408-019-0236-2 

JAK2 ist ein Teil des JAK-STAT-Signalwegs, über den die Zellproliferation stimuliert wird. Sowohl Mutationen von JAK2 als auch Mutationen im Thrombopoetinrezeptor (MPL)- und Calreticulin (CALR)-Gen können zu einer zu einer Aktivierung und Überstimulation der JAK-STAT-Signalkaskade führen und die Ausschüttung verschiedener Zytokine stimulieren.Gangat N, Tefferi A. Myelofibrosis biology and contemporary management. Br J Haematol. 2020;191(2):152-170. doi:10.1111/bjh.16576

Doch auch bei Patient:innen ohne die Treibermutationen kann in manchen Fällen eine Überaktivität der JAK-STAT-Signalkaskade beobachtet werden.Gangat N, Tefferi A. Myelofibrosis biology and contemporary management. Br J Haematol. 2020;191(2):152-170. doi:10.1111/bjh.16576 

Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es zu einer zunehmenden Fibrosierung des Knochenmarks und Zunahme der extramedullären Hämatopoese. Was genau die für die Myelofibrose charakteristische Faservermehrung im Knochenmark bedingt, ist momentan noch nicht ausreichend verstanden, allerdings legen Untersuchungen nahe, dass von den mutierten hämatopoetischen Stammzellen freigesetzte Zytokine zur Fibrosierung im Knochenmark beitragen könnten.Gangat N, Tefferi A. Myelofibrosis biology and contemporary management. Br J Haematol. 2020;191(2):152-170. doi:10.1111/bjh.16576 Zahr AA, Salama ME, Carreau N, et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies. Haematologica. 2016;101(6):660-71. doi:10.3324/haematol.2015.141283