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Innerhalb des Tumor-Mikromilieus bindet der programmed cell death protein 1 (PD-1)-Rezeptor auf T-Zellen an seine Liganden PD-L1 oder PD-L2 auf Tumorzellen oder Immunzellen in seiner räumlichen Nähe. Durch diese Bindung wird eine gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion der T-Zellen blockiert. Die Inhibition des PD-1-Rezeptors auf T-Zellen führt gängigen Modellen zufolge zu einer Reaktivierung der antitumoralen Aktivität der Immunzellen in der Tumorumgebung und damit zu einer Zerstörung von Tumorzellen durch das körpereigene Immunsystem.

Die Inhibition von PD-1 auf T-Zellen führt zu einer Reaktivierung der antitumoralen Immunaktivität und damit zu einer Zerstörung von Tumorzellen durch das körpereigene Immunsystem.

Modifiziert nachSeetharamu N, Preeshagul IR, Sullivan KM. New PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer - impact of atezolizumab. Lung Cancer (Auckl). 2017;8:67-78. doi:10.2147/LCTT.S113177 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239PD-1: programmed cell death protein 1, PD-L1: PD ligand 1, TCR: T-Zell-Rezeptor, MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex

Warum wird die PD-L1-Expression bestimmt?

In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren mit der immunhistologisch nachweisbaren Expression von PD-L1 auf Tumorzellen und/oder Immunzellen korrelieren kann. Auf dieser Basis sind verschiedene Zulassungen einer Reihe von Medikamenten dieser Wirkstoffklasse an einen bestimmten Wert („Score“ und „Cut-off“) bezüglich der immunhistologischen Expression von PD-L1 gebunden.

Relevanz der Testung für die Therapieentscheidung

Erfahren Sie hier, in welchen Zulassungen die PD-L1-Testung für Bristol Myers Squibb klinisch relevant ist.

Wie wird PD-L1 in Tumorgewebe immunhistochemisch nachgewiesen?

Immunhistochemische (IHC) Nachweise nutzen spezifische, sogenannte „primäre” Antikörper zur Detektion/Erkennung bestimmter Oberflächenstrukturen (Antigene) in zuvor fixierten und auf Objektträgern aufgebrachten histologischen oder zytologischen Präparaten.Rockland Antibodies. Immunohistochemistry. Abgerufen am 21.1.2021. https://rockland-inc.com/ihc-products.aspx Novus Biologicals. IHC detection. Abgerufen am 21.1.2021. https://www.novusbio.com/ihc-detectionZum Nachweis der Erkennung und Bindung der primären Antikörper an die jeweilige Zielstruktur werden sogenannte „sekundäre“ Antikörper verwendet, die mit hoher Sensitivität und Spezifität an den an das Antigen gebundenen primären Antikörper binden. An den sekundären Antikörper ist ein Enzym gekoppelt, das die farbliche Umsetzung eines kolorimetrischen Substrates katalysiert. Dadurch entsteht eine deutlich nachweisbare Färbung, deren Intensität mit der Menge des gebundenen Antigens zunimmt.

Zum immunhistochemischen Nachweis der Erkennung und Bindung der primären Antikörper an ihre Zielstruktur dienen sekundäre Antikörper, die mit hoher Sensitivität und Spezifität an den primären Antikörper binden.

Reproduziert mit Genehmigung von Roach et al. 2016.Roach C, Zhang N, Corigliano E, et al. Development of a Companion Diagnostic PD-L1 Immunohistochemistry Assay for Pembrolizumab Therapy in Non-Small-cell Lung Cancer. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2016;24(6):392-7. doi:10.1097/PAI.0000000000000408FFPE: Formalin-fixiertes Paraffin-eingebettetes Gewebe, PD-L1: programmed cell death ligand 1

Quantitative Auswertung diagnostischer IHC-Ergebisse mittels verschiedener PD-L1-Scores

Studien und Zulassungen divergieren sowohl bezüglich der zu wertenden PD-L1-positiven Zellpopulationen (Tumorzellen, Immunzellen) als auch der jeweiligen Bezugsgrößen (vitale Tumorzellen, Tumorareal) sowie der Cut-offs. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, wurden unterschiedliche Algorithmen zur Bewertung der PD-L1-Expression in Tumorgeweben und dem umgebenden Mikromilieu entwickelt.

Der TC (Tumor Cells) Score/bzw. Tumor Proportion Score (TPS): Er gibt das Verhältnis der PD-L1-positiv gefärbten Tumorzellen bezogen auf alle vitalen Tumorzellen an und wird in Prozent ausgedrückt.
Der Combined Positive Score (CPS): Hierbei werden die positiv gefärbten Tumorzellen und Immunzellen in Bezug zu vitalen Tumorzellen gesetzt und mit 100 multipliziert, was einen errechneten Score-Wert (keinen Prozent-Wert!) ergibt, der theoretisch auch > 100 sein kann. Per Definition wurde der CPS auf einen Wert von 100 begrenzt. Als Immunzellen gelten hier Lymphozyten und Makrophagen. Granulozyten werden nicht miteinbezogen.
Der IC (Immune Cells) Score: Hier werden alle Immunzellen, die eine PD-L1-Färbung jeglicher Intensität aufweisen, und sich im Tumor oder in intratumoralem und benachbartem peritumoralem Stroma befinden, bei der Auswertung berücksichtigt. Der Wert wird in Prozent angegeben und ist auf das Tumorareal bezogen.

PD-L1-Scores. CPS: combined positive score, IC: immune cell score, PD-L1: programmed cell death ligand 1, TPS: Tumorzellexpression, ICs: Immunzellen

Wie können wir von Bristol Myers Suqibb
Patholog:innen unterstützen?

Die Befundung der PD-L1-Expression ist keineswegs trivial. Zulassungserweiterungen der verschiedenen PD-1/PD-L1-Inhibitoren auf neue Indikationen sowie die Verwendung unterschiedlicher Auswerte-Scores und Cut-offs können für die Beurteilung der PD-L1-Expression eine Herausforderung darstellen.

Bristol Myers Squibb hat daher für Sie eine ganze Reihe von Materialien und Schulungsunterlagen entwickelt, die Ihnen bei Ihrer täglichen Arbeit behilflich sein sollen.

Behalten Sie den Überblick!

Eine Übersicht zu den aktuellen Zulassungen aller Checkpoint-Inhibitoren mit Blick auf die Notwendigkeit der PD-L1-Testung gibt Ihnen unsere Zulassungs-Broschüre zu den Checkpoint-Inhibitoren.

Update Präzisionsmedizin – Unsere Vodcast-Reihe

Sie wollen die PD-L1-Färbung in ihrem Labor etablieren oder optimieren? Nützliche Tipps gibt Ihnen Frau Koppel (Targos – A Discovery Life Science Company) in unserer Vodcast-Reihe „Update Präzisionsmedizin“ zur Optimierung und Validierung der immunhistochemischen Färbung im Labor.

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