Basiswissen Immunsystem: die Rolle der T-Zelle

Das Immunsystem verfügt im Wesentlichen über zwei unterschiedliche Abwehrmechanismen: Während das angeborene Immunsystem die erste unspezifische Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger bildet, ist das erworbene (adaptive) Abwehrsystem in der Lage, Fremdkörper, eindringende Erreger oder veränderte Körperzellen zu erkennen und gezielt zu zerstören. Die Abwehrzellen des erworbenen Immunsystems reagieren allerdings nur dann, wenn ihnen Bruchstücke dieser Erreger oder Zellen (Antigene) auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen (antigen presenting cells, APC) in Gegenwart von sogenannten MHC (major histocompatibility complex)-Proteinen „gezeigt“ werden. Zur Antigenpräsentation sind vor allem dendritische Zellen, aber auch u. a. Makrophagen und Monozyten fähig. Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med. 2000;343(1):37-49. doi:10.1056/NEJM200007063430107Eine der wichtigsten Eigenschaften der adaptiven Immunität ist das immunologische Gedächtnis. Es bildet sich für „schon gesehene“ Antigene aus. Bei erneutem Kontakt mit demselben Antigen können Gedächtniszellen rasch reagieren und die Vermehrung antigenspezifischer Abwehrzellen anstoßen. Das Immungedächtnis kann mitunter über Jahre persistieren.Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med. 2000;343(1):37-49. doi:10.1056/NEJM200007063430107

T-Zellen – ein vielseitiges und effektives Abwehrteam

T-Zellen (T-Lymphozyten) gehören zu den Abwehrzellen, die gemeinsam mit B-Zellen und weiteren Immunzellen für die erworbene Immunantwort verantwortlich sind. Sie sind hier maßgeblich an der durch Zellen vermittelten Immunantwort beteiligt. Sie steuern aber auch die humorale Immunantwort und sind an der Ausbildung allergischer Reaktionen beteiligt. T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt hatten, differenzieren nach Kontakt mit Antigen zu als T-Effektorzellen bezeichneten Nachkommen, die spezifische Aufgaben im Rahmen der Immunabwehr übernehmen.Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med. 2000;343(1):37-49. doi:10.1056/NEJM200007063430107

Nach ihrer Aktivierung differenziert sich ein Teil der T-Zellen in T-Effektorzellen, die während der Immunantwort als T-Helferzellen, zytotoxische und regulatorische T-Zellen unterstützende, abtötende und regulatorische Funktionen übernehmen. Ein Teil differenziert sich zu den langlebigen T-Gedächtniszellen, die als immunologisches Gedächtnis bei erneutem Antigenkontakt eine rasche Immunantwort einleiten.

1	T-Zellen entstehen im Knochenmark, ihre Reifung zu immunkompetenten Zellen erfolgt im Thymus. Nach Antigenkontakt differenzieren sich die T-Zellen zu T-Effektorzellen, die während der Immunantwort verschiedene Funktionen übernehmen, und zu T-Gedächtniszellen.
2	CD4-positive T-Helferzellen bringen die zelluläre Immunantwort in Gang. Zudem aktivieren sie über Botenstoffe die B-Zellen, welche sich nun wirksam vermehren und zu Plasmazellen differenzieren, die Antikörper bilden.
3	Gleichzeitig aktivieren T-Helferzellen die CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen, die infizierte und bösartig veränderte Zellen erkennen und zerstören.
4	Regulatorische T-Zellen halten die T-Zell-Immunantwort unter Kontrolle und unterdrücken in bestimmten Situationen die Aktivierung des Immunsystems. Sie verhindern so überschießende Angriffe auf intakte Körperzellen und helfen bei der Selbsttoleranz.
5	T-Gedächtniszellen sind im Gegensatz zu den Effektorzellen langlebig. Sie können auch nach Jahren ein bestimmtes Antigen erkennen und den Erreger oder die entartete Zelle bekämpfen.

Wie T-Zellen aktiviert werden

Um überhaupt auf virusinfizierte oder entartete Zellen reagieren zu können, müssen T-Zellen diese zunächst als fremd erkennen. Die Unterscheidung von körpereigen und körperfremd erfolgt mit Hilfe der MHC-Proteine. Weichen die präsentierten, an MHC gebundenen Antigene vom gewohnten Muster ab, werden die betroffenen Zielzellen oder Fremdstoffe zerstört.Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008.

Auf der Seite der T-Zelle dient ein als T-Zell-Rezeptor bzw. TCR-CD3 bezeichneter Proteinkomplex der Erkennung des präsentierten Antigens. Die Bindung des Antigens an den Rezeptor setzt eine Signalkaskade in Gang, die zur Differenzierung und Vermehrung der T-Zellen sowie zur Freisetzung von Botenstoffen (Zytokinen) führt. Die Bindung an den T-Zell-Rezeptor reicht jedoch zur vollständigen Aktivierung und Differenzierung der T-Zelle nicht aus. Dazu ist neben diesem ersten Signal ein zweites, kostimulatorisches Signal erforderlich, das durch Moleküle wie 4-1BB oder CD28 vermittelt wird.Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13(4):227-42. doi:10.1038/nri3405

T-Zellen benötigen für ihre Aktivierung zwei Signale: Zum einen die Präsentation prozessierter Antigene, z.B. durch dendritische Zellen, zum anderen Signale kostimulatorischer Rezeptoren wie 4-1BB oder CD28.

Aktivierung von T-Zellen durch zwei SignaleMurphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology. Garland Science; 2008.

Signal zur Aktivierung: Antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, prozessieren Antigene, präsentieren diese den T-Zellen und aktivieren sie. Zusätzlich sind Signale kostimulatorischer Rezeptoren für die Aktivierung von T-Lymphozyten erforderlich.

Kostimulatorisches Signal: Bei der Bindung bestimmter Oberflächenmoleküle auf antigenpräsentierenden Zellen mit Rezeptoren auf T-Zellen geben antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, ein zweites, kostimulatorisches Signal weiter, das die T-Zelle vollständig aktiviert und zu Proliferation und Differenzierung anregt. Das kostimulatorisches Signal wird z. B. durch Moleküle wie 4-1BB oder CD28 vermittelt.

Tumorzellen können sich der Immunantwort entziehen

Tumorzellen entgehen der Immunabwehr, indem sie u. a. keine oder nur wenige Tumorantigene bilden, negative kostimulatorische Moleküle exprimieren, die Antigenpräsentation beeinträchtigen und/oder immunsuppressive Zytokine freisetzen bzw. immunsuppressive Zellen rekrutieren.

Mechanismen der Immunevasion.Maus MV, Levine BL. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Community Oncologist. Oncologist. 2016;21(5):608-17. doi:10.1634/theoncologist.2015-0421 Davies M. New modalities of cancer treatment for NSCLC: focus on immunotherapy. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. doi:10.2147/CMAR.S57550APC: antigenpräsentierende Zellen, MDSCs: myeloid derived suppressor cells (myeloide Suppressorzellen), MHC: Haupthistokompatibilitäts-Komplex, T_regs: regulatorische T-Zellen. Modifiziert nach Davies M. Cancer Manag Res 2014.

Tumorzellen bieten von Haus aus, z. B. in Form von Antigenen auf ihrer Oberfläche, mögliche Angriffspunkte für Krebsimmuntherapien. Allerdings verfügen Tumorzellen auch über Mechanismen, um sich zu verbergen, dem Angriff von Immunzellen zu entgehen und weiter zu wachsen. Das Immunsystem ist dann nicht mehr in der Lage, die Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen.Maus MV, Levine BL. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Community Oncologist. Oncologist. 2016;21(5):608-17. doi:10.1634/theoncologist.2015-0421 Davies M. New modalities of cancer treatment for NSCLC: focus on immunotherapy. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. doi:10.2147/CMAR.S57550

Zu den Mechanismen, wie Tumorzellen der Immunabwehr entgehen, zählen u.a.
Beeinträchtigung oder Verlust der Erkennung von Tumorantigen durch verminderte Expression von MHC-Molekülen und Suppression der Präsentation von Tumorantigen. Ausbildung einer immunsuppressiven Umgebung durch Freisetzung immunsuppressiver Zytokine oder Rekrutierung immunsuppressiver Zellen, die die Funktion von T-Zellen stören. Sekretion immunregulierender oder -suppressiver Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 und transforming growth factor (TGF)-beta oder von Mediatoren wie Prostaglandinen oder Indolamin-2,3-Dioxygenase. Störung der Regulation von Checkpoint-Signalwegen einschließlich Expression von PD-L1 durch Tumoren und Expression negativer kostimulatorischer Moleküle hemmen die Aktivierung oder Proliferation von T-Zellen.

Zu den Mechanismen, wie Tumorzellen der Immunabwehr entgehen, zählen u.a.

Beeinträchtigung oder Verlust der Erkennung von Tumorantigen durch verminderte Expression von MHC-Molekülen und Suppression der Präsentation von Tumorantigen.
Ausbildung einer immunsuppressiven Umgebung durch Freisetzung immunsuppressiver Zytokine oder Rekrutierung immunsuppressiver Zellen, die die Funktion von T-Zellen stören.
Sekretion immunregulierender oder -suppressiver Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 und transforming growth factor (TGF)-beta oder von Mediatoren wie Prostaglandinen oder Indolamin-2,3-Dioxygenase.
Störung der Regulation von Checkpoint-Signalwegen einschließlich Expression von PD-L1 durch Tumoren und Expression negativer kostimulatorischer Moleküle hemmen die Aktivierung oder Proliferation von T-Zellen.

Die CAR-T-Zelltherapie bietet einen modernen Ansatz, Immunzellen zu befähigen, Tumorzellen aufzuspüren und direkt zu bekämpfen. Denn im Gegensatz zu den natürlichen T-Zellen können CAR-T-Zellen Antigene unabhängig von einer MHC-Präsentation erkennen, diese binden und Zellen zerstören.Maus MV, Levine BL. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Community Oncologist. Oncologist. 2016;21(5):608-17. doi:10.1634/theoncologist.2015-0421 Davies M. New modalities of cancer treatment for NSCLC: focus on immunotherapy. Cancer Manag Res. 2014;6:63-75. doi:10.2147/CMAR.S57550

Zum Nachlesen: Immunsystem auf einen Blick

Welche sind die wichtigsten Akteure und Prozesse im Rahmen der Immunantwort?

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