Beta-Thalassämie:
Therapie

Transfusionstherapie

Die symptomatische Behandlung besteht bei der Thalassaemia major – und bei entsprechender klinischer Symptomatik auch bei der Thalassaemia intermedia – aus einer regelmäßigen Transfusionstherapie mit dem Ziel der Behebung der Anämie und ihrer Folgen sowie der Unterdrückung der ineffektiven Erythropoese. Je nachdem, ob es sich um Patient:innen mit Thalassaemia major oder intermedia handelt, wird die Transfusionstherapie entsprechend im Säuglingsalter oder abhängig vom klinischen Verlauf begonnen.Taher A, Musallam KM, Cappellini MD. Guidelines for the management of non transfusion dependent thalassemia (NTDT) 2nd edition. Thalassemia International Federation Abgerufen am 16.11.2020 https://www.thalassemia.org/boduw/wp-content/uploads/2011/09/Guidelines-for-Mgmt-of-NTDT-TIF-2017.pdf Cario H. Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien. Stand Juni 2015. Abgerufen am 30.11.2020. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/025-029.html

Eisenchelattherapie

In Kombination mit der Transfusionstherapie kommt sowohl bei der Thalassaemia major als auch intermedia eine Chelattherapie zur Vermeidung einer Eisenüberladung zum Einsatz. Ziel ist es, das Gesamtkörpereisen soweit zu reduzieren, dass das Risiko für Komplikationen der sekundären Hämochromatose sinkt und gleichzeitig Nebenwirkungen der Chelattherapie vermieden werden.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Beta-Thalassämie. Stand Oktober 2019. Abgerufen am 26.11.2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@guideline/html/index.html Zielwert ist ein Lebereisengehalt von < 5 mg/g (MRT-basiert). Zum Einsatz kommen in der Primär- und Sekundärtherapie verschiedene Eisenchelatbildner. Bei Patient:innen, die trotz Chelattherapie eine schwere Eisenüberladung aufweisen, können Kombinationstherapien oder alternativ eine 24-stündige intravenöse Infusionstherapie mit einem Chelatbildner über einen zentralvenösen Katheter angewendet werden.

Therapie der Folgeerkrankungen

Bei der Thalassaemia major ist darüber hinaus die Behandlung möglicher Folgeerkrankungen, die entweder von der Grunderkrankung oder der sekundären Hämochromatose hervorgerufen werden, notwendig.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Beta-Thalassämie. Stand Oktober 2019. Abgerufen am 26.11.2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@guideline/html/index.html 

Kausale Therapie

Allogene Stammzelltransplantation

Therapie der Wahl bei Patient:innen mit Beta-Thalassaemia major stellt die Transplantation mit hämatopoetischen Stammzellen eines HLA-identischen Familienspenders dar.Taher A, Musallam KM, Cappellini MD. Guidelines for the management of non transfusion dependent thalassemia (NTDT) 2nd edition. Thalassemia International Federation Abgerufen am 16.11.2020 https://www.thalassemia.org/boduw/wp-content/uploads/2011/09/Guidelines-for-Mgmt-of-NTDT-TIF-2017.pdf Cario H, Kohne E. S1-Leitlinie Thalassämie. AWMF online Abgerufen am 26.11.2020. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-017l_S1_Thalassaemie_2016-07.pdf King A, Shenoy S. Evidence-based focused review of the status of hematopoietic stem cell transplantation as treatment of sickle cell disease and thalassemia. Blood. 2014;123(20):3089-94; quiz 3210. doi:10.1182/blood-2013-01-435776 Die Durchführung erfolgt i.d.R. im Kindesalter, da bei Erwachsenen meist bereits Organschäden vorliegen, die zu transplantationsassoziierten Komplikationen führen können. Nicht-verwandte Spender:innen können eine geeignete Option sein, allerdings muss eine strenge Spender:innenauswahl erfolgen, um transplantationsassoziierte Komplikationen zu vermeiden.Cario H, Kohne E. S1-Leitlinie Thalassämie. AWMF online Abgerufen am 26.11.2020. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-017l_S1_Thalassaemie_2016-07.pdf La Nasa G, Argiolu F, Giardini C, et al. Unrelated bone marrow transplantation for beta-thalassemia patients: The experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:186-95. doi:10.1196/annals.1345.023 Li C, Wu X, Feng X, et al. A novel conditioning regimen improves outcomes in beta-thalassemia major patients using unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 2012;120(19):3875-81. doi:10.1182/blood-2012-03-417998 
Bei der Entscheidung für oder gegen eine allogene Stammzelltransplantation müssen jedoch die transplantationsassoziierte Morbidität und Mortalität gegen die Risiken einer Eisenüberladung und andere Folgen einer langfristigen Transfusionstherapie abgewogen werden.

Gentherapie

Seit 2010 wird die Möglichkeit einer Gentherapie mit Hilfe eines lentiviralen Vektors erforscht. Ersten Studien zufolge erzielte diese bei der Mehrzahl der Patient:innen mit mindestens einem β⁺-Allel oder HbE/β-Thal eine langdauernde Transfusionsfreiheit; Patient:innen mit β⁰-Thalassämie zeigten meist lediglich einen deutlichen Rückgang des Transfusionsbedarfes.Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2018;378(16):1479-1493. doi:10.1056/NEJMoa1705342 Eine eingeschränkte Zulassung gibt es seit 2019 für Patient:innen ab zwölf Jahren mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die nicht den homozygoten Genotyp β⁰/β⁰ tragen sowie keine passende Spenderin oder keinen passenden Spender für eine Transplantation haben.Gräfe KA. Neue Gentherapie bei β-Thalassämie. Abgerufen am 16.11.2020. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/neue-gentherapie-bei-b-thalassaemie-117362/ 

Darüber hinaus werden alternative Ansätze, wie z. B. die Inaktivierung von BCL11A, mit dem Ziel einer permanent erhöhten HbF-Synthese als Ausgleich des β-Globin-Ketten-Mangels, untersucht.

Zytostatika

Zur Induktion der Bildung von HbF und die Erhöhung primär HbF-produzierender Zellen kann ein Zytostatikum eingesetzt werden, das bei Patient:innen mit Thalassaemia intermedia bislang als einziges Medikament zum Anstieg des Hämoglobingehaltes führte.Karimi M. Hydroxyurea in the management of thalassemia intermedia. Hemoglobin. 2009;33 Suppl 1:S177-82. doi:10.3109/03630260903351809 Der Einsatz muss aber aufgrund fehlender randomisierter Studien sorgfältig abgewogen werden.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Beta-Thalassämie. Stand Oktober 2019. Abgerufen am 26.11.2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@guideline/html/index.html

Erythrozyten-Reifungs-Aktivator

Einen neuen Ansatz zur Therapie der transfusionsabhängigen Anämie stellt die Behandlung mit einem Erythrozyten-Reifungs-Aktivator dar.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Beta-Thalassämie. Stand Oktober 2019. Abgerufen am 26.11.2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@guideline/html/index.html Dabei handelt es sich um ein rekombinantes Fusionsprotein aus der modifizierten extrazellulären Domäne eines Activin-Rezeptors und der humanen IgG1-FC-Domäne. Substanzen dieser Wirkstoffklasse binden Liganden der TGF-Familie und hemmen die Aktivierung des SMAD2/3-Signalwegs, der die Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen inhibiertSuragani RN, Cadena SM, Cawley SM, et al. Transforming growth factor-beta superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med. 2014;20(4):408-14. doi:10.1038/nm.3512 . Die Zulassung des bisher einzigen Präparates aus dieser Wirkstoffklasse erfolgte im Frühjahr 2020.