Chronische myeloische Leukämie
: Therapie

Erste Wahl zur Therapie der Ph+ chronischen myeloischen Leukämie ist der Einsatz eines Tyrosinkinaseinhibitors (TKI). Zugelassen für die Erstlinientherapie sind Imatinib und die Zweitgenerations-TKI Nilotinib, Bosutinib und Dasatinib. Ziel der Therapie ist ein Überleben möglichst aller betroffenen Patient:innen bei normaler Lebensqualität.Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-6051. Es konnte gezeigt werden, dass TKI der zweiten Generation in der Erstlinie zu schnelleren und tieferen molekularen Remissionen (MR^4,5) führen und eine verbesserte Effektivität im Vergleich zum Erstgenerations-TKI Imatinib zeigen. Daher werden in aktuellen Leitlinien Zweitgenerations-TKI auch für den Einsatz in der Erstlinie empfohlen.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51.  National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines). Chronic myeloid leukemia. Version 22020 - September 25, 2019 2019.

Initial kann vor dem TKI ggf. die Gabe von Hydroxyurea zur raschen Absenkung exzessiv erhöhter Leukozyten notwendig sein.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. Interferon-α in Kombination mit CytarabinTalpaz M, Kantarjian H, Kurzrock R, Trujillo JM, Gutterman JU. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Philadelphia chromosome-positive patients. Ann Intern Med 1991; 114: 532-538. spielt evtl. noch im Rahmen von Kombinationstherapien mit TKI eine Rolle.

Das Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie der CML wird nach hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Remissionskategorien beurteilt, insbesondere anhand des standardisierten molekularen Monitoring von BCR-ABL1^IS. Warnhinweise sollten dazu veranlassen, Patient:innen engmaschiger zu kontrollieren, um bei Therapieversagen rechtzeitig umstellen zu können.Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872-884.

Bei Therapieversagen oder Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise sollten eine zytogenetische Untersuchung der Zellmetaphasen im Knochenmark, eine PCR-Analyse und eine Mutationsanalyse durchgeführt werden.Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872-884. 

50 % der Patient:innen mit Therapieversagen oder Progression weisen Punktmutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf. Bislang sind mehr als 100 verschiedene Punktmutationen beschrieben, die mit einer Imatinib-Resistenz assoziiert werden. Für TKI der zweiten Generation ist das Spektrum für Resistenzmutationen deutlich kleiner.Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. 

Nach unzureichendem Ansprechen, bei Resistenz oder Intoleranz auf einen Erstlinien-TKI empfiehlt die Leitlinie für die Zweit- und nachfolgenden Therapielinien den Wechsel auf einen alternativen TKI.Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. Die Behandlung orientiert sich individuell am zytogenetischen und molekularbiologischen Ansprechen, an Komorbiditäten, am Nebenwirkungsspektrum und am Mutationsstatus.Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872-884. Bei Vorliegen der Resistenzmutation T315I wird der Einsatz von Ponatinib empfohlen.

Die Kriterien für ein optimales Ansprechen, Warnhinweise und Therapieversagen entsprechen denen der Erstlinientherapie.

Der aktuellen Leitlinie des European LeukemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2020 zufolge kann bei CML-Patient:innen mit anhaltendem tiefem molekularem Ansprechen erwogen werden, die TKI-Therapie mit dem Ziel einer therapiefreien Remission (TFR) abzusetzen.Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia 2020; doi: 10.1038/s41375-020-0776-2. Das Konzept der TFR ist zudem Bestandteil der aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO)Hochhaus A, Baerlocher GM, Brümmendorf TH, et al. Chronische Myeloische Leukämie (CML). 2018. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/; abgerufen am 25.10.2019. und der European Society for Medical Oncology (ESMO).Hochhaus A, Saussele S, Rosti G, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv41-iv51. 

Zentrale Kriterien als Mindestvoraussetzungen für einen TKI-Absetzversuch sind laut DGHO-Leitlinie das Erreichen einer MR^4,5 und eine stabile tiefe molekulare Remission (MR⁴ oder besser) kontinuierlich anhaltend über mehr als 2 Jahre.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. Gerade unter TKIs der zweiten Generation erreichen Patient:innen häufiger diesen Remissionsgrad als dies unter dem Erstgenerations-TKI Imatinib der Fall ist.Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019. Shah NP, Garcia-Gutierrez V, Jimenez-Velasco A, et al. Dasatinib discontinuation in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia and stable deep molecular response: the DASFREE study. Leuk Lymphoma 2020; 61: 650-659.

Nach dem Absetzen eines TKI empfiehlt die Leitlinie engmaschige Kontrollen mittels sensitiver, standardisierter, quantitativer Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) im ersten Halbjahr 4-wöchentlich, im zweiten Halbjahr 6-wöchentlich und danach dreimonatlich).Hochhaus A, Baerlocher GM, Brümmendorf TH, et al. Chronische Myeloische Leukämie (CML). 2018. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/; abgerufen am 25.10.2019.