Chronische myeloische Leukämie: Diagnose

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Typische Symptome der CML sind Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden infolge der Milzvergrößerung. Viele Patient:innen sind gerade zu Beginn der Erkrankung jedoch symptomfrei oder symptomarm, sodass die CML häufig als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert wird.

Ergänzend zur Anamnese und dem körperlichen Befund (einschließlich sonographische Bestimmung von Milz- und Lebergröße), werden für die Diagnostik der CML

eine Untersuchung des peripheren Bluts,
eine Knochenmarkbiopsie mit Zytomorphologie sowie
zytogenetische und molekulargenetische Analysen herangezogen.

Nachweis des Philadelphia-Chromosoms

Die zytogenetische Analyse des Knochenmarkaspirats ermöglicht bei den allermeisten Patient:innen den Nachweis der Standardtranslokation t(9,22)(q34;q11), dem sogenannten Philadelphia-(Ph+)Chromosom. Zudem kann die Anordnung der Metaphasen in einem Karyogramm weitere Chromosomenanomalien erfassen, die den Verlauf einer CML potenziell ungünstig beeinflussen (z. B. Trisomie 8, Isochromosom 17). Bei nicht aussagefähiger zytogenetischer Analyse werden ergänzend Verfahren wie die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eingesetzt. Diese weisen im Vergleich zur klassischen Chromosomenanalyse eine noch höhere Sensitivität und Spezifität auf. Für diese Analyse sind Zellen aus dem peripheren Blut ausreichend.

Stadienteilung

BCR-ABL1-positive Zellen sind genetisch instabil und neigen zur Entwicklung genomischer Aberrationen. Die Folge ist eine Transformation der Zellen von einem chronischen in einen akuten leukämischen Phänotyp und damit die Progression der Patient:innen von der chronischen (CP) in die akzelerierte Phase (AP) und Blastenkrise (BP).

Definitionen für die akzelerierte Phase und Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie nach WHO und ELN

90–95 % der Patient:innen befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in der chronischen Phase. Nur selten wird die chronische myeloische Leukämie erst in den bereits fortgeschrittenen Stadien akzelerierte Phase und Blastenkrise diagnostiziert.

Molekulares Ansprechen ist prognostisch entscheidend

Ein wesentliches Ziel der CML-Therapie stellt heutzutage das Erreichen eines stabilen tiefen molekularen Ansprechens (deep molecular response, DMR) dar. Den aktuellen ELN-Leitlinien von 2020 zufolge ist das tiefe molekulare Ansprechen als eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um 4 Logstufen oder mehr definiert : MR⁴ (BCR-ABL1^IS ≤ 0,01%), MR^4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032 %) bzw. MR⁵(BCR-ABL1 ≤ 0,001 %) beschreiben eine Reduktion des BCR-ABL-Transkripts um 4, 4,5 bzw. 5 Log-Stufen.

Diese Definition trägt Studienergebnissen Rechnung, die ein Erreichen dieser tiefen Log-Stufen mit TKIs der zweiten Generation gezeigt haben, und liegt der Bewertung des Therapieansprechens im Rahmen der Verlaufskontrolle zugrunde.

Chronische myeloische Leukämie: Definition des molekularen Ansprechens

Dass die besonders tiefe Remission und der frühe Zeitpunkt der tiefen Remission eine hohe prognostische Relevanz haben, konnte unter anderem anhand von Daten aus der CML-IV-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe bestätigt werden:

Bei Patient:innen, die nach drei Monaten Therapie noch eine BCR-ABL-Last von > 10 % oder > 35 % Ph+ Metaphasen aufwiesen, war ein erhöhtes Risiko eines unzureichenden Therapieerfolgs frühzeitig abzusehen
Patient:innen, die nach sechs Monaten eine BCR-ABL-Last > 1 % oder keine komplette zytogenetische Remission erreichten, hatten ein hohes Progressionsrisiko
Patient:innen, die den kritischen Schwellenwert von < 10 %-BCR-ABL zum 3-Monatszeitpunkt nicht erreichten, hatten ein signifikant schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben gegenüber Patient:innen, die den PCR-Meilenstein zu diesem Zeitpunkt erreicht hatten (p = 0,012). Dies spricht nach Ansicht der Autoren dafür, dass Patient:innen mit einem unzureichenden Imatinib-Ansprechen bereits beim 3-Monatszeitpunkt vom Wechsel auf einen modernen TKI der zweiten Generation profitieren könnten