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Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) bezeichnen eine Gruppe von erworbenen klonalen Erkrankungen der Stammzellen der Blutbildung (hämatopoetische Stammzellen) im Knochenmark, die zu einer gestörten Proliferation und Reifung der Blutzellen führen. Bei MDS ist das Risiko, an einer akuten myeloischen Leukämie (AML) zu erkranken, erhöht. MDS treten am häufigsten im höheren Lebensalter auf. Man unterscheidet zwischen verschiedenen Formen und Schweregraden.1,2

Beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) werden im Knochenmark nicht mehr genügend reife Blutzellen gebildet. Stattdessen gelangen im Verlauf einer MDS-Krankheit vermehrt unreife und verformte Blutzellen ins Blut.

Epidemiologie1

  • Die Krankheit MDS ist eine der häufigsten bösartigen hämatologischen Erkrankungen des älteren Menschen.
  • Die Inzidenz ist altersabhängig. Die Gesamtinzidenz wird auf etwa 4-5 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr geschätzt und steigt mit zunehmendem Alter an. Bei über 70-Jährigen liegt die MDS-Inzidenz bei über 30/100.000 pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter beträgt etwa 75 Jahre.3 Frauen erkranken etwas seltener an einem myelodysplastischen Syndrom als Männer (m/w 1,5:1). Eine Ausnahme ist die Sonderform der MDS mit isolierter del(5q) mit einem Verhältnis Männer zu Frauen von 0,5:1.4

Auslösende Faktoren

Ätiologisch unterscheidet man beim myelodysplastischen Syndrom die primären (De-novo-MDS) und die sekundären (therapieassoziierten) MDS:1,2

  • Bei primären MDS ist die Ursache unbekannt. In ca. 90 % der Fälle lässt sich kein sicherer Auslöser finden.
  • Sekundäre MDS treten infolge einer vorangegangenen Noxe auf. Man kennt verschiedenen Faktoren, die allein oder kombiniert die Entstehung eines MDS fördern sollen. Insbesondere eine vorangegangene Chemo- und/oder Strahlentherapie erhöhen das Risiko einer MDS-Erkrankung.
  • Auch benzolhaltige Stoffe oder andere organische Lösungsmittel sind als Auslöser einer MDS-Erkrankung bekannt. MDS nach langjähriger Benzolexposition (u. a. bei ehemaligen Tankstellenbediensteten, Malern und Lackierern) sind als Berufskrankheit anerkannt.

Pathogenese

Myelodysplastische Syndrome sind eine Gruppe heterogener klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Die MDS-Pathogenese ist bisher nur unvollständig geklärt und sehr komplex. Man geht davon aus, dass für die Entstehung genetische Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen verantwortlich sind – zum Beispiel chromosomale Aberrationen, DNA-Mutationen und epigenetische Veränderungen, die beim Voranschreiten der Myelodysplasie häufig zunehmen. Vermutlich führt dies im Verlauf zu einer Selektion von bösartigen Stammzellen. Diese besiedeln zunehmend das Knochenmark mit ihren Vorläuferzellen (Progenitorzellen) , so dass die gesunde Blutbildung (Hämatopoese) verdrängt wird.1

  • Bei ca. der Hälfte der De-novo-MDS und bei bis zu 80 % der sekundären MDS sind Karyotypveränderungen im Knochenmark nachweisbar. Meist handelt es sich bei diesen zytogenetischen Veränderungen um unbalancierte Anomalien wie Deletionen oder Additionen von genetischem Material. Die am häufigsten beobachteten Veränderungen sind del(5q), -7 oder del(7q), +8, del(20q) und del(17p).2,4
  • In den letzten Jahren konnten dank neuer molekularer Untersuchungstechniken verschiedene Genmutationen identifiziert werden, die bei MDS häufig vorkommen, jedoch auch bei anderen Erkrankungen auftreten können: Dabei handelt es sich hauptsächlich um Mutationen in Genen, welche für Spleißfaktoren, epigenetische Regulatoren (z. B. zur DNA-Methylierung, Histonmodifikation) oder Transkriptionsfaktoren codieren. Bei etwa 90 % aller MDS-Patienten lässt sich mindestens eine der bislang bekannten Genmutationen nachweisen.1,4

Im MDS-Krankheitsverlauf kommt es zu qualitativen und quantitativen Veränderungen in der Bildung der sogenannten myeloischen Blutzellen mit meist zellreichem dysplastischen Knochenmark und oft erhöhtem Blastenanteil sowie einer verminderten Bildung von peripheren Blutzellen (Zytopenie). Die Zytopenie kann isoliert auftreten oder gleich mehrere Linien von Blutzellenbetreffen (Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie). In bestimmten Fällen kann die Zahl der Blutzellen jedoch auch erhöht sein.1,2,4

Symptomatik des MDS1,2

In ca. 20 % der Fälle ist das myelodysplastische Syndrom ein Zufallsbefund. Das erste Symptom eines MDS ist in ca. 70-80 % eine Anämie, die oft bei einer Routineuntersuchung entdeckt wird.

  • Einige MDS-Patienten klagen über typischerweise bei Anämie auftretende Beschwerden, z. B. allgemeine Schwäche, verminderte Leistungsfähigkeit und Atemnot insbesondere bei Belastung, Herzrasen und Kopfschmerzen. Die Anämie senkt die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten.
  • Bei Patienten mit Herz- oder zerebrovaskulärer Insuffizienz oder einer koronaren Herzerkrankung können die Symptome verstärkt werden.
  • Bei einer schnellen Entwicklung der Anämie zeigen sich oft Sehstörungen bzw. Verwirrungszustände.
  • Ab bestimmten Hämoglobinwerten (Hb) können bei der klinischen Untersuchung der Patienten blasse Schleimhäute (Hb meist unter 10 g/dl) und eine Blässe des Nagelbettes (Hb meist unter 8 g/dl) auffallen. Oft leiden die Patienten auch unter unspezifischen Beschwerden, z. B. Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden und Fatigue, deren Ausprägung jedoch häufig nicht mit dem Hb-Wert korreliert.

Infolge der Neutropenie bzw. der Funktionsstörung der neutrophilen Granulozyten leidet etwa ein Drittel der MDS-Patienten zu Beginn der Erkrankung an rezidivierenden Infektionen, besonders des Bronchialsystems oder der Haut.

Etwa 50 % der Patienten haben bei Erstdiagnose eines MDS eine Thrombozytopenie, dennoch sind Blutungskomplikationen selten. Typische Symptome bei Blutungsneigung sind Petechien, Zahnfleischbluten oder Hämatome bereits nach leichten Traumata. Bei 10 % der MDS-Patienten tritt zu Beginn der Krankheit eine schwere Blutung auf, zum Beispiel gastrointestinal, in den ableitenden Harnwegen, der Retina oder im Zentralnervensystem.

Differenzialdiagnose

Ein myelodysplastischen Syndrom sollte bei Erwachsenen über 60 Jahre mit unerklärten peripheren Zytopenien in Betracht gezogen werden. Grundsätzlich handelt es sich bei der Diagnose myelodysplastisches Syndrom um eine Ausschlussdiagnose, so dass zahlreiche Differenzialdiagnosen der MDS ausgeschlossen werden sollten, unter anderem1,2

  • autoimmunologisch bedingte Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämien, Autoimmunerkrankungen)
  • andere Anämien (z. B. aplastische und megaloblastäre Anämie)
  • akute Leukämien
  • Anämien bei chronischen Erkrankungen (z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Infekten oder Tumoren)
  • toxische Knochenmarksschädigungen

Diagnostik1

Die Säulen der MDS-Diagnostik sind die Untersuchung des peripheren Bluts und des Knochenmarks, um Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen und den Anteil bestimmter Zellen (monozytäre Zellen, Ringsideroblasten) sowie den Blastenanteil zu bestimmen:

  • Peripheres Blut: Blutbild, Retikulozyten, Differenzialblutbild, LDH, Ferritin, Erythropoetin, Folsäure, Vitamin B12, ggf. HLA-Typisierung
  • Knochenmarkpunktion: Zytologie mit Eisen- und Esterasefärbung, Zytogenetik ggf. mit FISH (Chromosomen 5, 7, 8 und evtl. weitere), Histologie, Immunphänotypisierung, Molekularzytogenetik zur Mutationssuche (z. B. Mutation von SF3B1)

Klassifikation

Anhand der diagnostischen Parameter werden MDS weiter klassifiziert und können einer der WHO-Kategorien zugeordnet werden. Patienten mit einem Blastenanteil <5% im Knochenmark unterscheidet man in unilineär dysplastische und multilineär dysplastische Patienten sowie Patienten mit und ohne Ringsideroblasten. Das MDS mit del(5q)-Syndrom ist eine eigenständige Kategorie. MDS mit >5% Blasten teilt man in die Unterformen „Blastenexzess (1)“ und „Blastenexzess (2)“ ein. Zudem werden einige seltene Unterformen als „MDS, unklassifizierbar“ eingestuft.2,5

WHO-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome 20165

Das myelodysplastische Syndrom wird anhand der aktuellen WHO-Klassifikation in verschiedene Kategorien eingeteilt.

Prognoseabschätzung

Das International Prognostic Scoring System (IPSS) und das in 2012 aktualisierte internationale Prognosesystem (Revised International Prognostic ScoringSystem, IPSS-R) sind zwei wichtige validierte Prognosesysteme, um das individuelle Risiko des Patienten abzuschätzen.6,7

Dabei zieht man die nachweisbaren Karyotypveränderungen, den Blastenanteil im Knochenmark sowie die Anzahl und den Schweregrad der Zytopenien heran. Der IPSS-R nutzt im Vergleich zum IPSS eine erweiterte Zahl an zytogenetischen Kategorien, gewichtet den Anteil an Knochenmarkblasten anders und definiert die Ausprägung der Zytopenien genauer. Anhand der prognostischen Risikogruppe kann man auf die Lebenserwartung und das Risiko einer AML-Transformation schließen.6,7

Kriterien, die zur Berechnung des IPSS- und IPSS-R-Scores herangezogen werden 6,7

Mit Hilfe von MDS-Prognosescores, wie dem IPSS und IPSS-R, kann bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom die individuelle Prognose abgeschätzt werden (MDS Lebenserwartung, Übergang MDS Leukämie).

Zuordnung in Risikogruppen zur Therapieplanung

Mithilfe des IPSS- bzw. IPSS-R-Prognosescores werden die Patienten in zwei Risikogruppen – Niedrigrisiko-MDS und Hochrisiko-MDS – unterschieden, welche die Therapieplanung wesentlich beeinflussen. Daneben spielen bei der MDS-Behandlung weitere Faktoren eine Rolle: Neben Alter, Komorbiditäten und Allgemeinzustand haben auch die Erwartungen und Ziele der Patienten Einfluss auf die Therapieentscheidung. Die Behandlung sollte, wann immer es möglich ist, im Rahmen von klinischen Studien erfolgen.1

Einteilung in die beiden Risikogruppen gemäß der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie:1

  • Niedrigrisiko-MDS: IPSS LOW und INT-1; IPSS-R VERY LOW, LOW und INT
  • Hochrisiko-MDS: IPSS INT-2 und HIGH; IPSS-R HIGH und VERY-HIGH

Hier gelangen Sie zur MDS-Onkopedia-Leitlinie „Myelodysplastische Syndrome“

Das National Comprehensive Cancer Network unterteilt Patienten mit IPSS-R INT noch weiter: Patienten mit einem IPSS-R-Gesamtscore ≤3,5 Punkten können zu den Niedrigrisikopatienten gerechnet werden, während Patienten mit >3,5 Punkten als Hochrisikopatienten eingestuft werden.8,9

Therapie der Niedrigrisiko-MDS

Watch and wait

Abhängig von Alter und von Komorbiditäten genügt bei manchen MDS-Patienten mit nur gering ausgeprägter Zytopenie zunächst eine beobachtende Strategie mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen.1

Supportive Therapie1

Meist ist die symptomatische Anämie der Anlass, um eine Therapie einzuleiten. Die Grundlage der MDS-Behandlung ist hier eine gute supportive Therapie, die neben Transfusionen auch eine bedarfsweise antibiotische Therapie sowie die adäquate Behandlung von Begleiterkrankungen beinhaltet:

  • Der wichtigste Bestandteil der supportiven Therapie ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten, dabei hängt die Therapieentscheidung vom klinischen Zustand der Patienten ab. Da die dauerhafte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zu einer sekundären Eisenüberladung mit potenzieller Organschädigung (z. B. Kardiomyopathie) führen kann, wird bei langfristig transfundierten Patienten eine zusätzliche Eisenchelattherapie eingeleitet, um überschüssiges Eisen auszuscheiden.
  • Bei Blutungszeichen infolge der Zytopenie kann die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten erwogen werden.
  • Bakterielle Infektionen werden meist frühzeitig antibiotisch therapiert, besonders bei Patienten mit Neutropenie. Außerdem sollten die empfohlenen Impfungen gegen Pneumokokken und Influenza durchgeführt werden.
  • Die Behandlung von Begleiterkrankungen (Lungen, Herz etc.) ist ein weiterer wichtiger Pfeiler des Gesamttherapiekonzepts.

Krankheitsspezifische Therapie1

Eine krankheitsspezifische Therapie wird abhängig von Erkrankungsstadium, Alter und klinischem Zustand des Patienten eingeleitet. In der Regel ist hier die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität und der Autonomie der Patienten im Fokus.

  • Um die Blutbildung anzuregen und den Transfusionsbedarf zu senken, werden in manchen Fällen Wachstumsfaktoren der Hämatopoese eingesetzt. Insbesondere kommen Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) wie Erythropoetin (EPO) zur Anwendung. Ein einigen Fällen wird Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) ergänzt.
  • Bei bestimmten Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie kann ein Erythrozyten-Reifungs-Aktivator eine alternative Therapieoption darstellen. MDS-Patienten mit Ringsideroblasten (<5% Blasten, ≥15% Ringsideroblasten bzw. ≥5% Ringsideroblasten im Knochenmark und Mutation von SF3B1) und einer transfusionsbedürftigen Anämie können mit einem Erythrozyten-Reifungs-Aktivator behandelt werden, wenn Sie auf ESA nicht angesprochen haben oder die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf ESA nicht hoch ist.

    • Lesen Sie mehr zum Erythrozyten-Reifungs-Aktivator

  • Für Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie und einer singulären Deletion am Chromosom 5 (MDS del[5q]) wird die Behandlung mit Immunmodulatoren empfohlen.

    • Weitere Informationen zur immunmodulatorischen Behandlung bei MDS

Bei MDS ist die einzige kurative Therapieoption eine allogene Stammzelltransplantation, die im Allgemeinen jedoch Patienten mit Hochrisiko-MDS vorbehalten ist. Allerdings sollte die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation auch bei Niedrigrisiko-Patienten in gutem klinischen Zustand, mit Hochrisiko-Zytogenetik und/oder schwerer Panzytopenie in Betracht gezogen werden.1

Therapie der Hochrisiko-MDS1

Die Lebenserwartung von MDS-Hochrisikopatienten ist im Vergleich zur altersentsprechenden Bevölkerung deutlich eingeschränkt. Vor diesem Hintergrund besteht prinzipiell die Indikation zur Therapie, die eine Verlängerung der Lebenserwartung zum Ziel hat.

Allogene Stammzelltransplantation

Die kurative Behandlung eines myelodysplastischen Syndroms ist grundsätzlich nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich. Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte deshalb zunächst die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden.10

Weitere Informationen zur allogenen Stammzelltransplantation bei MDS finden Sie hier

Epigenetische Therapie

Patienten, die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht geeignet sind oder Patienten zur Überbrückung bis zu einer allogenen Stammzelltransplantation können eine epigenetische Therapie mit demethylierenden Substanzen erhalten. Bei Fortschreiten der MDS-Krankheit und bei ausbleibendem Ansprechen nach 4-6 Zyklen sollten Patienten, wenn möglich, in laufende klinische Studien eingeschlossen werden.

Erfahren Sie mehr zur Behandlung mit demethylierenden Substanzen bei MDS

Chemotherapie

Eine intensive Chemotherapie, entsprechend der Therapie bei AML, stellt keine etablierte Therapieoption für Hochrisiko-MDS-Patienten dar. Ob diese im Einzelfall sinnvoll ist, z. B. um eine Remission vor einer geplanten allogenen Stammzelltransplantation zu induzieren, ist vom Einzelfall abhängig und kann nur individuell entschieden werden.

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia-Leitlinie Myelodysplastische Syndrome, Stand Oktober 2020. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 16.12.2020.
Giagounidis A. Myelodysplastische Syndrome. Der Internist 2020; 61: 175-184.
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Kompetenznetz Leukämien. Myelodysplastische Syndrome (MDS). https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/patienten/leukaemien/mds/; abgerufen am 16.12.2020.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391-2405.
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-2088.
Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 2454-2465.
National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Guideline Version 1.2021 Myelodysplastic Syndromes. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/; abgerufen am 16.12.2020.
Pfeilstocker M, Tuechler H, Sanz G et al. Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS. Blood 2016; 128: 902-910.
de Witte T, Bowen D, Robin M et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 1753-1762.

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