Pharmazeutische Zeitung 2016, Neue Kriterien für neue Wirkstoffe, Ausgabe 33, https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-332016/neue-kriterien-fuer-neue-wirkstoffe/, Abgerufen am 23.01.2020
Lehmann U, Bartls S. Liquid Biopsy in der Tumordiagnostik. Der Pathologe 2019
Merker D et al., Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review. JCO 2018, 36:1631-1641
Pantel K et al., Tumour microenvironment: informing on minimal residual disease in solid tumours. Nat Rev Clin Oncol 2017, 14:325-326
Cabel L et al., Clinical potential of circulating tumour DNA in patients receiving anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2018, 15:639-650
Pantel K, Alix-Panabières C, Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019, 16(7):409-424.
Crowley E et al., Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013, 10(8):472-84.

Behandlungssequenzen und Verlaufskontrollen


Das Ansprechen auf eine Krebsbehandlung wird aktuell mittels bildgebender Methoden wie u.a. Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) oder Positronenemissionstomografie (PET) beurteilt.1 Für diese Methoden muss der Tumor bereits auf eine gewisse Größe angewachsen sein. Damit das Tumorwachstum bereits in einem sehr frühen Stadium erkannt werden kann, bedarf es einer kontinuierlichen Überprüfung des Krankheits- bzw. Therapieverlaufs mittels eines hochsensitiven Markers, der das Tumorwachstum bzw. das Ansprechen auf eine Krebstherapie exakt abbildet.2,3,4,5

Damit rücken die Begriffe Liquid Biopsy bzw. Liquid Profiling in den Fokus der klinischen Routine: Zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) könnte ein solcher Marker sein, der aus Liquid (u.a. Blut, Urin) analysierbar ist. Die Bestimmung der ctDNA-Konzentration aus Blut als Marker für ein Ansprechen auf eine Krebstherapie oder die Entwicklung einer Resistenz gegen diese, ist Bestandteil aktueller klinischer Studien (Abb. 1).6

Die Präsenz von tumorinfiltrierenden Zellen bzw. einer tumorassoziierten inflammation kann das Ansprechen auf eine immunonkologische Therapie beeinflussen

Abbildung 1: Zusammenhang zwischen Krankheitsverlauf und Konzentration von ctDNA im Blut sowie potentielle klinische Anwendung für Verlaufskontrolle.5

Gerade für den adjuvanten Therapiebereich wird die Krankheitsverlaufskontrolle als besonders wichtig angesehen. Nach der Tumorresektion ist man mit den herkömmlichen bildgebenden Methoden weitestgehend „blind“, was das Beurteilen des Ansprechens auf eine adjuvante Therapie betrifft. Erst wenn ein Rezidiv im CT erkennbar ist, kann eine Entscheidung zur Therapieänderung getroffen werden. Die ctDNA birgt daher besonders im adjuvanten Bereich das Potential als hochsensitiver Marker zur Verlaufskontrolle und Beurteilung von MRD (minimal residual disease) zu fungieren. Mittels der Quantifizierung von ctDNA nach der operativen Entfernung des Tumors sowie im weiteren Verlauf, kann das Ansprechen auf eine adjuvante Therapie kontinuierlich überprüft sowie ein Rezidiv sehr frühzeitig erkannt und eine Therapieänderung eingeleitet werden.5

Aber auch im metastasierten Stadium hat das kontinuierliche Messen der ctDNA-Konzentration das Potential, als Marker für das Ansprechen auf eine Therapie sowie auch für die Resistenzentwicklung zu fungieren. Aus hypothetischer Sicht wird ctDNA nicht nur von Zellen des Primärtumors abgegeben, sondern auch von neuen, resistenten Subklonen, weshalb man die Chance sieht, mittels ctDNA-Analyse ein umfassenderes genetisches Bild des Tumors zu erhalten, als es mit punktueller Gewebebiopsie der Fall ist.7 Mit dieser Information ist dann nicht nur die Verlaufskontrolle möglich, sondern auch die Anpassung der Therapie auf die entwickelte Resistenz (Behandlungssequenzen).5

Die ctDNA könnte somit als Marker für die Verlaufskontrolle einer Therapie im adjuvanten sowie metastasierten Stadium fungieren. Daher ist dieser Ansatz auch Gegenstand der aktuellen Forschung bei Bristol Myers Squibb und wird in klinischen Studien untersucht.

Die ctDNA als Marker für Verlaufskontrolle – kurz zusammengefasst:

  • Minimalinvasiver Eingriff (Blutentnahme) ermöglicht sequenzielles Überwachen und die Detektion der Dynamik des Krankheits- bzw. Therapieverlaufs in Echtzeit.
  • Die ctDNA als hochsensitiver, potentieller Marker, um Ansprechen und Resistenz frühzeitig zu detektieren und damit eine Therapieanpassung bzw. die Wahl einer wirksamen Behandlungssequenz zu ermöglichen.
  • Da hypothetisch die Zellen des Primärtumors als auch neue ggf. resistente Subklone ctDNA freisetzen, kann ein umfassenderes genetisches Profil der gesamten Krebserkrankung abgeleitet werden (im Vergleich zu punktueller Gewebebiopsie).

 

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