Prinzip und Ablauf der CAR-T-Zelltherapie


Herkömmliche medikamentöse Tumortherapien wirken systemisch auf alle sich teilenden Zellen, zu denen auch Tumorzellen (Chemotherapie) zählen, oder richten sich gegen bestimmte Tumoreigenschaften, die das Tumorwachstum begünstigen (zielgerichtete Therapie). Immuntherapien hingegen nutzen das körpereigene Immunsystem, das grundsätzlich die Fähigkeit hat, Tumorzellen zu vernichten. Im Zentrum vieler moderner Immuntherapien stehen die T-Zellen und die T-Zell-Immunantwort.1,2

Immuntherapie-Formen: CAR-T-Zelltherapie, T-Zell-Rezeptor (TCR)-modifizierte T-Zelltherapie, Immuncheckpoint-Blockade, bispezifische Antikörper, allogene Stammzelltransplantation

Immuntherapie-Formen (Arten der Immuntherapie) modifiziert nach2

CAR-T-Zelltherapie – eine patientenindividuelle Immuntherapie

Ein bereits etablierter neuer immuntherapeutischer Ansatz, der auf die T-Zell-Antwort abzielt, ist die Hemmung von Immun-Checkpoints, um die Inaktivierung der T-Zellen aufzuheben.
Die am längsten bekannte Zelltherapie ist die bei verschiedenen hämatologischen Malignomen angewendete autologe oder allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (SZT).3,4,5,6

Die CAR-T-Zelltherapie ist als ein neues patientenindividuelles Therapieverfahren Teil der Präzisionsmedizin. CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte eigene T-Zellen des Patienten, die mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet sind. Der CAR trägt ein Antikörperfragment, mit dem er das Zielantigen auf der Tumorzelle erkennt und an dieses bindet.7 Durch die Bindung wird die CAR-T-Zelle aktiviert und die zytotoxische T-Zell-Antwort zur Zerstörung der Tumorzellen eingeleitet.7,8 Bisher ist die CAR-T-Zelltherapie für bestimmte hämatologische Malignome zugelassen9, weitere Zielantigene, auch im Bereich der soliden Tumoren, werden untersucht.10,11,12

Ablauf

Aufgrund ihrer Komplexität wird die CAR-T-Zelltherapie ausschließlich in qualifizierten Zentren durchgeführt,13,14,15 derzeit zur Behandlung bestimmter hämatologischer (lymphatischer) Neoplasien.

Die CAR-T-Zelltherapie läuft in mehreren Schritten ab: Nach der Apherese werden T-Zellen des Patienten selektiert. Danach erfolgen die Herstellung und Expansion der antigenspezifischen CAR-T-Zellen. Das fertige Zellprodukt wird dem Patienten nach einer Konditionierungsbehandlung infundiert.

Ablauf der CAR-T-Zelltherapie

Am Anfang der CAR-T-Zelltherapie steht die Identifizierung geeigneter Patienten. Diese sollten möglichst früh in eines der qualifizierten Zentren für CAR-T-Zelltherapien überwiesen werden, denn Studiendaten legen nahe, dass Tumorlast, frühere Therapien und der Allgemeinzustand des Patienten die Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapien beeinflussen.16,17

  • Die Leukapherese zur Herstellung der CAR-T-Zellen sollte mit ausreichend langem Abstand zur letzten Chemotherapie erfolgen,10 in der Regel 2-4 Wochen.
  • Der Herstellungsprozess ist aufwendig und kann einige Wochen dauern, in denen Patienten in der Klinik gegebenenfalls eine Brückentherapie („Bridging“) zur Kontrolle ihres Malignoms erhalten.
  • Das fertige CAR-T-Zell-Produkt wird an das Zentrum geliefert und dem Patienten werden „seine“ CAR-T-Zellen wieder infundiert („Rückgabe“).
  • Vor Rückgabe der CAR-T-Zellen erhalten die Patienten eine Konditionierungsbehandlung. Dabei handelt es sich um eine lymphodepletierende Chemotherapie (z. B. mit Cyclophosphamid und Fludarabin), die die Immunzellen reduziert und so im Körper des Patienten ein günstiges Umfeld zur Vermehrung der reinfundierten CAR-T-Zellen schafft.10

Die CAR-T-Zellen können sich nach der Infusion vermehren und über einen langen Zeitraum im Körper des Patienten persistieren. Sie sind quasi „lebende Medikamente“.10,18 Nach der Infusion werden die Patienten auf Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Behandlung überwacht.

Durchführung nur in spezialisierten Zentren

Für die Anwendung der CAR-T-Zell-Therapie existieren klare Vorgaben von Seiten der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) und des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA).14,19 Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie erstellte 2019 einen Katalog von Kriterien, die die Fachkompetenz eines Zentrums garantieren soll. Kliniken, die CAR-T-Zelltherapien durchführen möchten, müssen u. a. Kompetenzen in folgenden Feldern nachweisen:13,15

  • Zelltherapie
  • Intensivmedizin
  • Krankheitsspezifische Expertise
Koehl U, Augustin J, Quaiser A, et al.Biotechnologische Innovationen im Bereich zellulärer Therapien. Forum. 2020; doi:10.1007/s12312-020-00811-1doi:10.1007/s12312-020-00811-1
Houot R, Schultz LM, Marabelle A, Kohrt H.T-cell-based Immunotherapy: Adoptive Cell Transfer and Checkpoint Inhibition. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1115-22. doi:10.1158/2326-6066.Cir-15-0190
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG KBT).Leitlinien zur allogenen Stammzelltransplantation. Abgerufen am 06.10.2020. http://www.dag-kbt.de/Leitlinie_zur_allogenen_SCT.html
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG KBT).Leitlinien zur autologen Stammzelltransplantation. Abgerufen am 06.10.2020. http://www.dag-kbt.de/Leitlinie_zur_autologen_SCT.html
Quaiser A, Köhl U. Was ist gesichert bei den Zelltherapien? Möglichkeiten und Grenzen in der Immunonkologie. Internist. 2018;59(12):1230-1238. doi:10.1007/s00108-018-0516-0
Thomas S, Hauptrock B, Theobald M, Herr W.Adoptive Zelltherapien in der Hämatologie und Onkologie.Der Onkologe. 2012;18(9):788-794. doi:10.1007/s00761-012-2256-4
Maus MV, Grupp SA, Porter DL, June CH. Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies.Blood. 2014;123(17):2625-35. doi:10.1182/blood-2013-11-492231
Yu S, Li A, Liu Q, et al.Chimeric antigen receptor T cells: a novel therapy for solid tumors. J Hematol Oncol. 2017;10(1):78. doi:10.1186/s13045-017-0444-9
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO).Onkopedia Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Stand: November 2018. Abgerufen am 10.08.2020.https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html
Müller AM. CAR-T-Zell-Therapie. Wirkprinzip, Indikationen, Produkte, Einschätzung für die klinische Praxis.Schweizer Zeitschrift für Onkologie. 2020;1:6-10.
Wang X, Rivière I.Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy.Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16015. doi:10.1038/mto.2016.15
Martinez M, Moon EK.CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment.Front Immunol. 2019;10:128. doi:10.3389/fimmu.2019.00128
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. (DGHO). CAR-T-Zelltherapie. Qualitätsgesicherte Durchführung in Deutschland. Abgerufen am 03.08.2020. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/car-t-zelltherapie/car-t-zellen-strukturkriterien-20190313.pdf/view
Krebsinformationsdienst. Update CAR-T-Zell-Therapie. Abgerufen am 08.08.2020. https://www.krebsinformationsdienst.de/fachkreise/nachrichten/2019/fk19-car-t-zell-therapie-jahres-update2019.php
Gemeinsamer Bundesausschuss.Bestmögliche Versorgungssicherheit bei der Krebstherapie mit CAR-T-Zellen. Abgerufen am 18.11.2020.https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen/893/
Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al.Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia.Nat Med. 2018;24(5):563-571. doi:10.1038/s41591-018-0010-1
Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, et al. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest .2019;129(5):2123-2132. doi:10.1172/JCI125423
Schüßler-Lenz M, Müller-Berghaus J, Keller-Stanislawski B. CAR-T-Zelltherapie: Neuland: Wie man „lebende“ Arzneimittel bewertet. Dtsch Arztebl.2018;115(39):A-1702 / B-1435 / C-1421.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Tisagenlecleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Akute lymphatische B-Zell-Leukämie). Beschlusstext vom 17.09.2020. Abgerufen am 16.10.2020. https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/533/#beschluesse

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