Mesotheliom – Malignes Pleuramesotheliom im Fokus


Mesotheliome sind insgesamt seltene, aber an Häufigkeit zunehmende Tumorerkrankungen des Mesothels. Die mit großem Abstand häufigste Form ist das Pleuramesotheliom, dessen Pathogenese eng mit der Asbestexposition der betroffenen Patienten verknüpft ist. Darüber hinaus treten Mesotheliome mit absteigender Häufigkeit im Bereich des Herzbeutels, des Peritoneums und der Tunica vaginalis testis in nennenswerter Zahl auf. Zur Therapie des Pleuramesothelioms wird neben zytoreduktiven Verfahren derzeit insbesondere eine systemische, platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt. Die Prognose der Patienten ist jedoch ungünstig.1

Epidemiologie des Pleuramesothelioms

  • Pleuramesotheliome sind in Deutschland für 1 % aller Krebstodesfälle bei Männern und für 0,3 % bei Frauen verantwortlich2
  • Männer erkranken fast viermal so häufig wie Frauen2, vermutlich wegen einer arbeitsbedingt höheren Asbestexposition1,2
  • Die Inzidenzen steigen weltweit, am höchsten in Australien (40 : 1 Million) und Neuseeland; in Europa: 20 : 1 Million; sehr niedrige Inzidenz in Japan3,4
  • In Deutschland ist die Inzidenz über die letzten Jahre nahezu konstant mit großen Unterschieden zwischen Bundesländern.2
  • Mittleres Erkrankungsalter in Deutschland: 74 Jahre für Frauen, 75 Jahre für Männer2

Histologie

Man unterscheidet in erster Linie zwischen folgenden histologischen Typen:5,6

  • Epithelioides Mesotheliom (papillär, azinär, trabekulär)
  • Biphasisches Mesotheliom (≥ 10 % epithelioides Wachstum und 10–80 % sarkomatoides Wachstum)
  • Sarkomatoides Mesotheliom (≥ 80 % sarkomatoides Wachstum) Und seltener
  • Desmoplastisches Mesotheliom (Subtyp des sarkomatoiden Mesothelioms)
  • Adenomatoide Tumore
  • Lymphoproliferative Mesotheliome
  • Gut differenzierte papilläre Mesotheliome

Asbestexposition

Etwa 80–90 % der Pleuramesotheliome treten nach Asbestexposition auf. Da bereits eine relativ kurze Exposition von wenigen Wochen die Krebserkrankung verursachen kann, ist eine auf Asbestkontakt fokussierte Berufs- und Familienanamnese inkl. Arbeit der Ehepartner sowie eine Anamnese nach sonstiger möglicher Asbestexposition erforderlich.1 Das Risiko der Entstehung eines Pleuramesothelioms steigt mit der kumulativen Asbestdosis, wobei kein Grenzwert festgelegt werden kann, ab dem das Risiko eines Pleuramesothelioms gesteigert ist.1

Asbesthaltige Materialien

Asbest umfasst eine Gruppe von sechs faserförmigen Mineralen, die sich unter anderem durch ihre hohe Hitzestabilität auszeichnen und nicht brennbar sind. Zu diesen zählt Blauasbest (Krokydolith), welcher im Vergleich mit anderen Asbesttypen, z. B. Weißasbest (Klinochrysotil), besonders kanzerogen zu sein scheint. Neben den bekannten Fasertypen werden auch weitere Minerale wie Fluoro-Edonit im Zusammenhang mit malignen Pleuramesotheliomen gesehen.

Asbest ist ein früher sehr häufig in Baustoffen verwendetes Material, das zudem auch besonders häufig im Schiffsbau und in Bremsbelägen in der Autoindustrie eingesetzt wurde7. Daneben wurden die sogenannte Kohlenstoffnanoröhren und ionisierende Strahlung als Risikofaktoren für Pleuramesotheliome identifiziert und bestätigt.1

Seit 1993 ist die Herstellung und Verwendung asbesthaltiger Materialien in Deutschland verboten, in der Europäischen Union seit 2005. Aufgrund der oft langen Latenzzeit von 15–67 Jahren nahm trotz des Asbestverbots nach 1993 die Anzahl an Neuerkrankungen zunächst zu.

Prädisponierende Mutationen

Keimbahnmutationen wie die BAP1-Mutation und somatische Mutationen können unabhängig von einer Asbestexposition für die Entstehung von Pleuramesotheliomen prädisponieren. BAP1-Mutationen werden häufig bei familiärer Häufung von Pleuramesotheliomen beobachtet, ebenso bei Patienten mit malignen Pleuramesotheliomen in jungem Alter, niedriger Asbestexposition oder bei Zweittumoren.1,6

Symptome

Die Symptome des Pleuramesothelioms sind unspezifisch. Am häufigsten sind Gewichtsverlust, Dyspnoe und thorakale Schmerzen.

Ermittlung der Asbestexposition

Bei Verdacht auf Vorliegen eines Pleuramesothelioms werden zunächst eine ausführliche Anamnese mit Berufsanamnese bezüglich Asbestexposition sowie eine Familienanamnese durchgeführt.

Bei unklarer Asbestbelastung können ggf. Asbestfasern mittels Elektronenmikroskopie des Materials einer bronchoalveolären Lavage oder einer Lungenbiopsie nachgewiesen werden. Dabei hat das Untersuchungsergebnis keine diagnostische Bedeutung, sondern bestätigt lediglich die Asbestexposition.3

Körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen

Im Rahmen der körperlichen Untersuchung kann ein einseitiger Pleuraerguss gefunden werden. Die Befunde der Laboruntersuchungen sind meist unspezifisch, evtl. können eine Thrombozytose und Leukozytose auffallen.1,8

Die Untersuchung von Tumormarkern wie Cyfra 21.1, Fibulin-3 und Mesothelin ist aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität sowie einer teilweise relativ hohen Falsch-positiv-Rate diagnostisch, auch im Krankheitsverlauf, nicht wegweisend und deswegen nicht empfohlen.1

Bildgebende Diagnostik

Die Bildgebung ist der erste apparative Diagnoseschritt, der auch zur Bestimmung einer geeigneten Biopsielokalisation dient. Eine Diagnosesicherung mittels Bildgebung alleine ist nicht möglich.

CT-Aufnahme eines Pleuramesothelioms mit Pleuraverdickung und Pleuraerguss links bei fortgeschrittenem Pleuramesotheliom.

CT-Aufnahme eines Pleuramesothelioms, das in 80-90 % nach Asbestexposition auftritt

Vor Therapiebeginn sollte ein Staging durchgeführt werden, das einen endobronchialen Ultraschall und eine Mediastinoskopie zur Bestimmung des Lymphknotenstatus umfasst, außerdem eine PET-CT und kontralaterale VATS, Laparoskopie und ggf. MRI von Gehirn, Thorax und Abdomen.1

Pleurabiopsie

Im nächsten Schritt wird eine Biopsie aus morphologisch auffälligen und unauffälligen Pleuraarealen zur Diagnosesicherung entnommen.1

Hierzu stehen zur Verfügung1

  • Video-assistierte Thorakoskopie (VATS) unter Lokal-/Allgemeinanästhesie (Goldstandard bei Patienten mit Pleuraerguss unklarer Genese mit einer Sensitivität von 90 %)
  • Sonographie-gesteuerte Nadel-Pleurabiopsie
  • Offene Pleurabiopsie

Pathologische Untersuchung von Biopsat und Pleuraerguss

In der Histologie lässt sich zunächst die Invasionstiefe der malignen Zellen bestimmen. Sollte keine Invasion zu erkennen sein, spricht man von einer „atypischen mesothelialen Proliferation“.6

Immunhistochemie (IHC)

Diese dient dem Nachweis des mesothelialen Ursprungs des Tumors und der Abgrenzung von bösartigen Veränderungen anderen Ursprungs sowie von Metastasen anderer Primärtumoren. Die histologischen Typen sind dabei jeweils mit unterschiedlichen Oberflächenproteinen assoziiert, welche durch die IHC sichtbar gemacht werden. Insgesamt sollte mindestens auf das Vorliegen zweier mesothelialer Marker sowie zweier Marker für Adenokarzinome untersucht werden, um den mesothelialen Ursprung der malignen Zellen zu sichern.6

Die Immunhistochemie (ICH) dient dem Nachweis des mesothelialen Ursprungs des Tumors, der Abgrenzung von bösartigen Veränderungen oder Metastasierung anderen Ursprungs. Eingesetzt werden verschiedene Oberflächenmarker

Immunhistochemische Marker bei Pleuramesotheliomen

Die Untersuchung von Claudin 4 hilft im Kontext, zwischen einem Mesotheliom und Pleurametastasen bei einem Primärtumor anderer Lokalisation zu unterscheiden.1 Sind die Marker CEA, TTF1 und EP4 negativ, schließt das das Vorliegen eines Adenokarzinoms aus.6

Molekulargenetische Analysen

Die molekulargenetische Untersuchung mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybrisierung (FISH) dient dem Nachweis des mesothelialen Ursprungs des Tumors und der Abgrenzung von bösartigen Veränderungen anderen Ursprungs.

  • Mutation oder hetero-/homozygote Deletion von Neurofibromatose 2 (Nf2) bei etwa 50 % der diffusen malignen Pleuramesotheliomen
  • Homozygote Deletion von CDKN2A (p16) bei fast 100 % der sarkomatoiden Mesotheliome
  • Verlust, Deletion oder Insertion des Tumorsuppressorgens BAP1 bei 45-100 % der epithelioiden Pleuramesotheliome
  • Eine besondere Bedeutung kommt dabei Veränderungen von BAP-1 und CDKN2A zu, wobei diese nicht spezifisch für Pleuramesotheliome sind. Eine Abgrenzung zu benignen Pleuraveränderungen kann jedoch auf diese Weise erfolgen, bei denen sich keine Veränderungen von BAP-1 und CDKN2A finden lassen1

Screening und Prävention

Ein bevölkerungsbezogenes Screening auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms wird weder für die allgemeine Bevölkerung noch für Risikogruppen empfohlen.1,6 Eine Prävention des Pleuramesothelioms kann durch ein generelles Asbest-Verbot erreicht werden, wobei der Effekt einer solchen Reglung sich aufgrund der langen Latenzzeit erst nach etwa 4 Jahrzehnten zeigen wird.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Die TNM-Klassifikation ist für das Staging relevant und richtet sich nach der Invasionstiefe des Tumors, dem Lymphknotenstatus sowie dem Metastasierungsstatus9.

Die TNM-Klassifikation des Pleuramesothelioms ist für das Staging relevant. Sie richtet sich nach der Invasionstiefe des Tumors, dem Lymphknotenstatus sowie dem Metastasierungsstatus<sup>9</sup>

TNM-Klassifikation des malignen Pleuramesothelioms

Stadieneinteilung des malignen Pleuramesothelioms nach UICC.<sup>9</sup>

Stadieneinteilung des malignen Pleuramesothelioms nach UICC

Prognose

Die Prognose des Pleuramesothelioms ist sehr schlecht; die 5-Jahres-Überlebensrate betrug im Jahr 2016 in Deutschland 12 % für Männer und 7 % für Frauen2. Das sarkomatoide Pleuramesotheliom scheint eine besonders ungünstige Prognose zu haben, das epithelioide Pleuramesotheliom hingegen eine bessere.

Die Wahl der Therapie berücksichtigt u. a. den Allgemeinzustand des Patienten, das Krankheitsstadium und die Histologie des Tumors. Multimodale Therapiekonzepte mit vollständiger Tumorresektion und platinhaltiger Kombinations-Chemotherapie waren in Bezug auf das Überleben gegenüber Monotherapien überlegen, sie sollten jedoch nur für ausgewählte Patienten im Rahmen von Studien angewendet werden.1,6

Patienten mit gesichertem malignen Pleuramesotheliom sollten grundsätzlich im Rahmen von Studien und bevorzugt an spezialisierten Zentren behandelt werden.1

Chemotherapie

Die Kombinations-Chemotherapie aus Pemetrexed oder Raltitrexed und Cisplatin/Carboplatin ist derzeit Therapie der Wahl bei Patienten in einem relativ guten Allgemeinzustand (ECOG 0-2) und ist einer Cisplatin-Monotherapie überlegen.6 Ggf. kommt die zusätzliche Gabe von Bevacizumab in Frage. Eine Erhaltungstherapie wird momentan nicht empfohlen.1

Radiotherapie

Eine Strahlentherapie kann zur Schmerzlinderung bei Weichteilinvasion erwogen werden. Biopsieentnahmestellen sollten dabei nicht präventiv bestrahlt werden. Eine Radiotherapie nach Operation könnte Einfluss auf das Rezidivrisiko haben (nur im Rahmen von Studien empfohlen).1

Zytoreduktive Therapie

Eine radikale operative Therapie sollte stets im Kontext eines multimodalen Therapiekonzepts gesehen werden und kommt grundsätzlich nur für Patienten in Frage, bei denen kein sarkomatoider Subtyp vorliegt sowie bei N < 2 und einem UICC-Stadium < IV.1 Ziel ist eine möglichst vollständige Resektion makroskopisch sichtbarer Tumoranteile, nicht eine tumorrestfreie Resektion.

Als Operationsverfahren kommen die extrapleurale Pneumonektomie (EPP), die lungenerhaltende Pleurektomie und Dekortikation (P/D) und die partielle Pleurektomie in Betracht:6

Vor einer operativen Therapie muss eine kardiopulmonale Funktionsdiagnostik erfolgen, die technische Operabilität abgeklärt und Metastasen ausgeschlossen werden.1,6

Palliative Therapie

Im Rahmen eines palliativen Therapiekonzepts für Patienten, bei denen weder eine operative Resektion noch ein chemotherapeutischer Ansatz in Frage kommen, stehen zur Verfügung

  • Pleurodese mit Talkumpuder bei rezidivierenden Pleuraergüssen
  • Palliative Radiotherapie bei Schmerzen bedingt durch Infiltration des Tumors in gesundes Gewebe.1,6

Insgesamt geht man davon aus, dass nur ein Teil der berufsbedingten, durch Asbest verursachten Erkrankungen als Berufserkrankung gemeldet wird. Zu den Asbest-assoziierten, als Berufskrankheiten anerkannten Erkrankungen zählen10,11:

Zu den asbestassoziierten Berufskrankheiten zählen die Asbeststaublungenerkrankung (Asbestose), Lungen- oder Kehlkopfkrebs, das durch Asbest verursachte Mesotheliom des Rippenfells, des Bauchfells oder des Perikards sowie Lungenkrebs durch das Zusammenwirken von Asbestfaserstaub und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Asbestassoziierte anerkannte Berufskrankheiten

Die Anerkennung als Berufskrankheit und danach zustehende Leistungen werden durch die Unfallversicherungen geregelt. Bei der Antragstellung sollte das Hinzuziehen eines Arbeitsmediziners mit Erfahrung in diesem Gebiet erwogen werden.

Voraussetzungen für die Anerkennung als Berufskrankheit sind:

  • Gesicherte Diagnose eines Pleuramesothelioms mit Asbestexposition als wahrscheinlichen Auslöser (Kausalitätsgrundsatz)
  • Asbestexposition im Rahmen einer versicherten Tätigkeit (Beweisgrundsatz)

Zu den Leistungen zählen unter anderem die Übernahme der Kosten der Heilbehandlung sowie der Ausgleich von eventuell durch die Erkrankung entstandener Erwerbsminderung für den Betroffenen und seine Familie.

Weitere Informationen zum malignen Pleuramesotheliom als Berufskrankheit sind beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales, in der Berufskrankheiten-Verordnung (BKV) sowie bei den Unfallversicherungen verfügbar.

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Bianchi C, Bianchi T. Global mesothelioma epidemic: Trend and features. Indian J Occup Environ Med 2014; 18: 82-88.
Galateau-Salle F, Churg A, Roggli V et al. The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Pleura: Advances since the 2004 Classification. J Thorac Oncol 2016; 11: 142-154.
Baas P, Fennell D, Kerr KM et al. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5: v31-39.
Umweltbundesamt. Asbest. https://www.umweltbundesamt.de/themen/gesundheit/umwelteinfluesse-auf-den-menschen/chemische-stoffe/asbest; abgerufen am 05.08.2020.
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Bundesministerium für Justiz und Verbraucherschutz. Berufskrankheiten-Verordnung (BKV). http://www.gesetze-im-internet.de/bkv/index.html; abgerufen am 03.08.2020.
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