Malignes Melanom


Das maligne Melanom entsteht aus Melanozyten in der Basalschicht der Epidermis und manifestiert sich überwiegend in der Haut. Es können aber auch Augen, Hirn- oder Schleimhäute betroffen sein. Es ist der Hauttumor mit einer besonders frühen und ausgeprägten Metastasierung. Dabei ist das Gehirn stärker als bei allen anderen malignen Tumorentitäten betroffen. Das Melanom ist für mehr als 90% aller Sterbefälle von Patienten mit Hauttumoren verantwortlich.1,2

Arzt untersucht mit einer Lupe die Haut eines Patienten im Rahmen des Hautkrebs-Screening im Hinblick auf ein Malignes Melanom

Hautkrebs-Screening auf ein Malignes Melanom

Epidemiologie

  • Die Inzidenz des Melanoms hängt von der geografischen Lage bzw. der örtlichen UV-Strahlung, dem Hauttyp und dem Verhalten, vor allem dem Freizeitverhalten, ab.3 Die höchsten Neuerkrankungsraten werden in Australien bzw. Ozeanien beobachtet. In Europa ist die Inzidenz in den nordeuropäischen Ländern am höchsten und in Südeuropa am niedrigsten.3,4
  • Seit den 1970er Jahren hat sich in Deutschland die Inzidenz des malignen Melanoms mehr als verfünffacht.3 Wahrscheinlich geht der Anstieg der Neuerkrankungen, aber auch auf die erhöhte Aufmerksamkeit von Arzt und Patienten gegenüber verdächtigen Hautveränderungen und die Einführung des gesetzlichen Früherkennungsprogramms zurück.3
  • Nach Angabe des Robert-Koch-Instituts erkranken jährlich mehr als 23.000 Menschen in Deutschland neu an einem malignen Melanom der Haut. Im Jahr 2016 erkrankten in Deutschland etwa 12.900 Männer und 11.100 Frauen.3,5 Verstorben sind im selben Jahr ungefähr 1.700 Männer und 1.200 Frauen.3,5 Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 68 Jahren, für Frauen bei 60 Jahren.3,5

Risikofaktoren

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines malignen Melanoms zählen ein heller Hauttyp und andere genetische Faktoren sowie die ultravioletten Anteile des Sonnenlichts.3 Vor allem eine intermittierende UV-Exposition und schwere Sonnenbrände im Kindes- und Jugendalter begünstigen die Melanom-Bildung.3

Das kutane Melanom wird üblicherweise auf der Grundlage einer verdächtigen Hautläsion diagnostiziert. Melanom-Metastasen finden sich am häufigsten in regionären Lymphknoten, der Haut, dem Unterhautzellgewebe, den Weichteilen sowie in Lunge, Knochen, Leber und Gehirn.6

Zu den klinischen Zeichen eines malignen Melanoms zählen:7

  • Eine oft unregelmäßig begrenzte und uneinheitlich gefärbte Veränderung der Haut, die an Größe zunimmt und/oder ihre Form oder Färbung verändert
  • Weitere Anzeichen können u. a. Nässen, Bluten oder Juckreiz sein
  • Anzeichen und Symptome hängen von der Lokalisation und Größe der Metastasen ab2

Diagnostik

Neben einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung wird bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom dieses primär mit entsprechendem Sicherheitsabstand komplett entfernt. Je nach histologischem Befund wird eine Lymphkonten-Sonographie empfohlen.

Bei Verdacht auf Fernmetastasierung werden zusätzlich folgende Untersuchungen empfohlen2:

Bildgebende Verfahren

  • Magnetresonanztomografie (MRT) Kopf
  • Schnittbildgebung Ganzkörper ohne Kopf (PET/CT, CT oder MRT)

Laborwerte

  • Bestimmung der Tumormarker S100β und LDH (Lactatdehydrogenase)
  • Beide Serummarker sind beim fortgeschrittenem Melanom wichtige, unabhängige prognostische Faktoren

Weitere Informationen zur leitliniengerechten Diagnostik des metastasierten Melanoms

BRAF

Bei ungefähr der Hälfte aller Patienten mit Melanom liegt eine Mutation der Serin/Threonin-Kinase BRAF vor, die über eine Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweges zur Proliferation der Tumorzellen führt.8 Bestimmte therapeutische Ansätze können nur dann wirken, wenn eine entsprechende Mutation vorhanden ist. Daher zählt eine BRAF-Mutationsanalyse heute zu den gängigen molekularpathologischen Diagnostiken ab Stadium IIIB.2

MEK

Ein weiterer therapeutischer Ansatz für Patienten mit metastasiertem Melanom und BRAF-Mutation besteht in der Blockade des Proteins MEK, das ebenfalls Bestandteil des MAP-Kinase-Signaltransduktionsweges ist.9 MEK blockiert die Signalkaskade der Zellteilung unterhalb von BRAF.9

c-KIT

Wesentlich seltener weisen maligne Melanome eine c-KIT-Aberration auf.10 Diese Mutationen haben einen aktivierenden Charakter und treten vor allem bei speziellen Subtypen des Melanoms auf, z. B. beim akrolentiginösen Melanom oder beim Schleimhautmelanom.2 Bei akralen und mukosalen Melanomen sollte eine Testung auf c-KIT-Mutationen erfolgen.2

NRAS

Eine NRAS-Mutation ist bei 15–20% der Patienten mit malignen Melanomen nachweisbar.11 Sie tritt jedoch nicht bei BRAF-positiven Patienten auf. Daher sollte beim malignen Melanom ab Stadium IIIB bei BRAF-negativen Patienten auf eine NRAS-Mutation getestet werden.2

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung beruht auf der TNM-Klassifikation. Auf dieser Basis werden beim malignen Melanom folgende prognostische Stadien nach der AJCC 8th Edition (American Joint Committee on Cancer) unterschieden:12

Die pathologische Stadieneinteilung des malignen Melanoms ergibt sich aus der TNM-Klassifikation.

Malignes Melanom: Pathologische Stadieneinteilung12

Stadieneinteilung und TNM-Klassifikation des malignen Melanoms der Haut zum Download

Prognose

Das maligne Melanom besitzt den höchsten Malignitätsgrad unter den malignen Hauterkrankungen. Bei frühen, lokal begrenzten Melanomen (Stadium I–II)13 bestehen die besten Heilungschancen durch eine vollständige Entfernung des Tumors. Durch die Fortschritte in der Therapie des malignen Melanoms hat sich die Prognose jedoch auch in den späteren Tumorstadien deutlich verbessert.14

  • 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 93% für Stadium IA jedoch nur 39% für Stadium IIC13
  • Für das Stadium III beträgt das historische 5-Jahres-Überleben 78% im Stadium IIIA, 59% im Stadium IIIB und 40% im Stadium IIIC13
  • Durch innovative systemische Therapien, welche in den letzten 5-10 Jahren die Behandlung des malignen Melanoms revolutioniert haben, zeigten Daten aus den USA nun erstmals einen Rückgang der Mortalität beim fortgeschritten (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom.14

Therapieoptionen

Die Behandlung des malignen Melanoms erfolgt abhängig vom Stadium der Erkrankung.

  • Stadium I–III: Bei Patienten mit einem malignen Melanom im Stadium I–III ist eine chirurgische Resektion des Tumors mit kurativer Intention indiziert.2 Je nach Tumordicke wird empfohlen, mit einem Sicherheitsabstand von 1–2 cm zu resezieren.2 Eine Biopsie der Wächterlymphknoten sollte bei einer Tumordicke ≥ 1 mm erfolgen. Sie dient der Stadienzuordnung, der Prognoseklassifikation und der Beurteilung möglicher adjuvanter Therapieoptionen.2
  • Stadium IIB/C: Die aktuelle S3-Leitline für die Therapie des malignen Melanoms empfiehlt aktuell die Diskussion einer adjuvanten Interferontherapie im Stadium IIB/C nach vollständiger operativer Entfernung des Primärtumors.2
  • Stadium III: Kann im Stadium III die Tumorlast komplett entfernt werden, soll für Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren eine adjuvante Therapie mit PD-1-Inhibitoren angeboten werden, für Patienten mit BRAF-Mutation soll eine Therapie mit einem PD-1-Inhibitor oder einer zielgerichteten Therapie angeboten werden.2
  • Stadium IV: Kann im Stadium IV die Tumorlast komplett entfernt werden, soll Patienten unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus die Therapie mit einem PD-1-Inhibitor angeboten werden.2
  • Fortgeschrittenes Melanom: Für die systemische Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms stehen immunonkologische und zielgerichtete Wirkansätze zur Verfügung: Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF: Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.2, 2019.
  • Lokale Krankheitskontrolle: Auch kann neben der Chirurgie die stereotaktische Bestrahlung für die lokale Krankheitskontrolle eingesetzt werden: Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.2, 2019.

IMMUNONKOLOGIE

Das Melanom zählt zu den immunologischen Modelltumoren und gilt als besonders zugänglich für immuntherapeutische Ansätze

Für die Entdeckung der Immun-Checkpoint-Inhibition von CTLA-4 und PD-1 wurden James P. Allison und Tasuku Honjo 2018 mit dem Medizin Nobelpreis ausgezeichnet. Die Arbeitsgruppe um Allison entdeckte in den 1990er-Jahren das Protein CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), Honjo 1992 das Protein PD-1 (programmed cell death 1). Sie begründeten damit die Grundlagen der heutigen Immun-Checkpoint-Therapie.

Blockade des CTLA-4- und des PD-1-Signalwegs im Lymphknoten bzw. in der Mikroumgebung des Tumors

Blockade des CTLA-4- und des PD-1-Signalwegs, modifiziert nach Ribas, 201515

Die immunonkologischen Therapieoptionen mit Checkpoint-Inhibitoren bilden eine zentrale Säule bei der systemischen Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms. Die PD-1-Inhibition kann in Monotherapie und in Kombination mit einem CTLA-4-Inhibitor angewendet werden.2

Seit 2018 kann darüber hinaus im vollständig resezierten Stadium III und IV die PD-1-Inhibition in Monotherapie auch für die adjuvante Therapie des malignen Melanoms eingesetzt werden.2

Erfahren Sie mehr zu Immun-Checkpoint-Signalwegen als Angriffspunkte immunonkologischer Therapien

Nähere Informationen zu immunonkologischen Therapieoptionen von Bristol-Myers Squibb beim malignen Melanom

Miller AJ, Mihm MC, Jr.Melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 51-65.
S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms.Version 3.2. Oktober 2019. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-024OL.html; abgerufen am 06.03.2020.
Robert Koch-Institut.Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebsgeschehen/Krebsgeschehen_node.html; abgerufen am 11.02.2020.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al.Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.
Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.Krebs in Deutschland für 2015/2016. Berlin, 2019.
Tas F.Metastatic behavior in melanoma: timing, pattern, survival, and influencing factors. J Oncol 2012; 2012: 647684.
Margulies A, Kroner T, Gaisser A et al. Onkologische Krankenpflege. Berlin: Springer, 2017.
Davies H, Bignell GR, Cox C et al.Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949-954.
Lugowska I, Kosela-Paterczyk H, Kozak K et al.Trametinib: a MEK inhibitor for management of metastatic melanoma. Onco Targets Ther 2015; 8: 2251-2259.
Goldinger SM, Murer C, Stieger P et al.Targeted therapy in melanoma - the role of BRAF, RAS and KIT mutations. EJC Suppl 2013; 11: 92-96.
Johnson DB, Puzanov I.Treatment of NRAS-mutant melanoma. Curr Treat Options Oncol 2015; 16: 15.
Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017; 67: 472-492.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A.Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020; 70: 7-30.
Ribas A.Releasing the Brakes on Cancer Immunotherapy. N Engl J Med 2015; 373: 1490-1492.

Informieren Sie sich über die Maßnahmen von Bristol Myers Squibb im Kontext von COVID-19.