Lungenkarzinom


Weltweit stellt das Lungenkarzinom mit etwa 1,76 Millionen Todesfällen pro Jahr die Krebserkrankung mit der höchsten Mortalität dar.1 In Deutschland ist das Lungenkarzinom die mit Abstand häufigste Krebstodesursache bei Männern (24%) und die zweithäufigste (16%) bei Frauen.2

Bildgebende Untersuchung des Thorax

Bildgebende Untersuchung des Thorax

Bis zu 85% der Lungenkarzinome gehören der histologischen Subgruppe der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome an (non-small cell lung cancer, NSCLC)3 – in Abgrenzung zur Gruppe der kleinzelligen Lungenkarzinome (small cell lung cancer, SCLC). Für die Therapie ist ferner die Unterscheidung zwischen plattenepithelialen (squamösen) und nicht-plattenepithelialen NSCLC wichtig. Zu letzteren zählen Adenokarzinome und großzellige Karzinome der Lunge.4,5

Lungenkarzinome gehören überwiegend zur histologischen Subgruppe der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (non-small cell lung cancer, NSCLC), seltener zu den kleinzelligen Lungenkarzinomen (small cell lung cancer, SCLC). Die nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome werden weiter in Plattenepithelkarzinome (squamöse NSCLC) und nicht-squamöse NSCLC unterteilt.

Subtypen des Lungenkarzinoms5

Epidemiologie des Lungenkarzinoms

  • In Deutschland erkranken jährlich ca. 57.000 Menschen an einem Lungenkarzinom, überwiegend Männer2
  • Während die Erkrankungsraten bei Frauen seit Ende der 1990er-Jahre kontinuierlich ansteigen, sinken die Erkrankungsraten bei Männern2
  • In den USA hat das Lungenkarzinom bei Frauen das Mammakarzinom als führende krebsbedingte Todesursache abgelöst,6 in Deutschland steht es bei Frauen nach Brustkrebs an zweiter, bei Männern an erster Stelle2
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland bei Männern die häufigste und bei Frauen die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache.

Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen: Das Lungenkarzinom gehört bei Krebserkrankungen in Deutschland zu den häufigsten Todesursachen2

Ätiologie des Lungenkarzinoms

Die häufigste Ursache für die Entstehung eines Lungenkarzinoms ist aktives Rauchen: Bis zu 90% der Männer und mindestens 60% der Frauen mit einem diagnostizierten Lungenkarzinom haben aktiv geraucht.2 Dabei korreliert das Erkrankungsrisiko mit der Anzahl der im Laufe des Lebens gerauchten Zigaretten.7 Die zunehmende Inzidenz bei Frauen geht mit einem zunehmend höheren Anteil an Frauen einher, die rauchen.2 Auch bei Passivrauchen ist das Lungenkrebsrisiko erhöht.

Weitere Risikofaktoren für ein Lungenkarzinom sind u. a. die Exposition gegenüber Radon oder Asbest, Luftverschmutzung oder eine genetische Prädisposition. Berufsbedingte Noxen wurden beim Lungenkarzinom ebenfalls erkannt, sodass sich neben der Raucheranamnese auch eine umfassende Arbeitsanamnese empfiehlt.8

Symptome

Während das frühe Stadium des Lungenkarzinoms häufig asymptomatisch verläuft, deuten Schmerzen nicht selten bereits auf ein fortgeschrittenes Tumorstadium hin.8 Die folgende Tabelle fasst die charakteristischen Symptome und ihre Ursachen zusammen.8

Die Tabelle fasst die charakteristischen Symptome des Lungenkarzinoms zusammen. Das frühe Stadium des Lungenkarzinoms verläuft häufig asymptomatisch, Schmerzen deuten nicht selten bereits auf fortgeschrittene Tumorstadien hin.

Symptome bei Patienten mit Lungenkarzinom8

Bronchoskopie und bildgebende Verfahren

Die klinische bzw. bildgebende Verdachtsdiagnose (CT Thorax) wird mittels Bronchoskopie und Biopsie bestätigt7,8. Auf die pathologische Sicherung eines primären Lungenkarzinoms folgt unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik eine Ausbreitungsdiagnostik (Staging). Im Rahmen dessen gibt ein MRT des Schädels Aufschluss über mögliche zerebrale Metastasen. Bei kurativem Therapiekonzept wird u.a. ein FDG-PET-CT durchgeführt.8

Bislang fehlen effektive Früherkennungsmaßnahmen (Screening-Programme) für asymptomatisch Erkrankte: Da die meisten Symptome eher unspezifisch und Frühsymptome ausgesprochen selten sind, weist die Mehrzahl der Betroffenen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium auf (IIIB und IV). Als mögliche Screening-Option bei Risikopersonen kann ein CT in Erwägung gezogen werden.8

Molekulare Pathologie – Treibermutationen

Der Stellenwert der molekularpathologischen Charakterisierung für die Therapie des Lungenkarzinoms wächst, da bestimmte Lungenkarzinom-Subgruppen wie das Adenokarzinom heute von einer zielgerichteten Therapie profitieren können, wenn bestimmte, therapierelevante Treibermutationen vorliegen.8 Als Treibermutationen werden genetische Veränderungen bezeichnet, die den malignen Phänotyp einer Tumorzelle bestimmen. Mehr als 140 Treibermutationen sind inzwischen bekannt. Sie sind in die Regulierung von intrazellulären Mechanismen wie der Differenzierung, dem Zellüberleben oder der Beibehaltung der Genomintegrität der Tumorzelle involviert.9

Allerdings beschränkt sich der Anteil der mittels zielgerichteter Therapieoptionen („targeted therapies“) behandelbaren Mutationen auf eine Subgruppe von Patienten, der nur ein Teil der NSCLC-Patienten angehören.10

Zu den molekularen Zielen der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zählen u. a. Mutationen des EGFR und Gentranslokationen mit dem ALK-Gen sowie Immun-Checkpoints wie PD-1/PD-L1.

Molekulare Ziele im Rahmen der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. ALK: anaplastische Lymphomkinase, EGFR: epidermal growth factor receptor, ERK: extracellular-signal regulated kinase, MEK: mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase, MHC: Haupthistokompatibilitätskomplex, PD: programmed cell death protein, PD-L1: PD-1-ligand 1, TCR: T-Zell-Rezeptor

Die derzeit therapierelevanten Treibermutationen finden sich vor allem beim Adenokarzinom der Lunge sowie häufig bei Nie- oder Wenig-Rauchern.10 Zu den wichtigsten Treibermutationen, die beim Adenokarzinom identifiziert wurden und als Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie dienen, gehören:8

  • Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) – betrifft 10–20% der kaukasischen Patienten mit Adenokarzinom10
  • die Genfusionstranslokation des EML4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4)-Gens mit dem ALK (anaplastic lymphoma kinase)-Gen – betrifft etwa 3- 5% der NSCLC-Patienten11
  • ROS1 Translokationen
  • BRAF V600 Mutationen
  • NTRK Fusionen

Immunhistochemische Untersuchung

Parallel zu den molekularpathologischen Untersuchungen sollte eine immunhistochemische Untersuchung auf PD-L1-Expression bei allen Patienten im Stadium III nach definitiver Strahlenchemotherapie und bei allen Patienten im Stadium IV vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie erfolgen8

TNM-Klassifikation

Die Tumorklassifikation in verschiedene Stadien spielt für die spätere Therapiewahl eine entscheidende Rolle. Prognostisch und therapierelevant sind der vorherrschende Histologietyp und die Ausdehnung des Tumors bei Erstdiagnose. Dabei können Metastasen beim NSCLC in fast allen Regionen des Körpers auftreten. Die häufigsten Lokalisationen sind Lymphknoten, ipsi- oder kontralaterale Lunge, Skelett, Leber, Nebennieren und ZNS.8

Das Lungenkarzinom wird gemäß der TNM-Klassifikation klinisch bzw. pathologisch beurteilt. Hierbei steht T für den Primärtumor, N für die regionären Lymphknoten und M für Fernmetastasen.

TNM-Klassifikation nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms8,12

Stadieneinteilung

Für das NSCLC wird die überarbeitete internationale Stadieneinteilung gemäß der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) und Union for International Cancer Control 8 (UICC8) herangezogen. Dabei werden 35–40% der Patienten mit NSCLC erst im Stadium IV diagnostiziert.8

Die Stadieneinteilung des Lungenkarzinoms in die Stadien 0 bis IV ergibt sich aus der TNM-Klassifikation.

Pathologische Stadieneinteilung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms gemäß der Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) und der Union for International Cancer Control 8 (UICC8) 8,12

Prognose des Lungenkarzinoms - Mutationslast

Die Prognose der Erkrankung ist nach wie vor mit einer relativen 5-Jahres-Überlebensraten von 15% bei Männern und 20% bei Frauen ungünstig.8 Die Diagnose wird häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt,10 effektive Früherkennungsmaßnahmen sind noch nicht verfügbar.8 Daher ist eine weitere Verbesserung der Therapieoptionen erforderlich. Zusätzlich wird der Einsatz der bestehenden Therapieoptionen oft durch kardiovaskuläre, pulmonale oder andere, auch altersbedingte Komorbiditäten eingeschränkt.13,14 Dies betrifft sowohl die kurative als auch die palliative Therapie.8

Die ungünstige Prognose des Lungenkarzinoms hängt auf molekularpathologischer Ebene auch mit seiner hohen genetischen Heterogenität zusammen.15,16 Bei einigen Tumorsubtypen spielt zudem der Nachweis von Treibermutationen bei der Therapiewahl eine Rolle.8

Korrelation zwischen der medianen Häufigkeit somatischer Mutationen und der objektiven Ansprechrate auf gegen PD-1/PD-L1-gerichtete Wirkstoffe bei soliden Tumoren.

Immunonkologie – ein Erfolg versprechender Therapieansatz bei genetisch heterogenen Tumoren17

Korrelation zwischen der medianen Häufigkeit somatischer Mutationen und der objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) auf Anti-PD-1/PD-L1-gerichtete Wirkstoffe bei soliden Tumoren. Die Punktgröße ist proportional zur Anzahl der Patienten, bei denen die Wirksamkeit von gegen PD-1/PD-L1-Antikörpern getestet wurde. Die blau-gepunktete Linie repräsentiert die LOESS-Regressionskurve. Der p-Wert wird von einem linearen univariaten Modell abgeleitet (mediane somatische Mutationsfrequenz ~ ORR zu Anti-PD-1/PD-L1-Wirkstoffen).

Vor allem beim metastasierten (Stadium IIIB/IV), therapierefraktären NSCLC waren die therapeutischen Möglichkeiten trotz Fortschritten bislang eingeschränkt.18 Das immunonkologische Wirkprinzip mit Immun-Checkpoint-Inhibition spielt inzwischen beim Lungenkarzinom eine wichtige Rolle.8

Mehr Informationen zum Thema der Mutationslast von Tumoren (tumor mutation burden)

Die Therapie des NSCLC erfolgt stadienabhängig. Daher ist die exakte Klassifikation für den Therapieerfolg wesentlich. Als Entscheidungskriterien werden berücksichtigt:8

  • Klinische Stadieneinteilung
  • Allgemeinzustand
  • Lungenfunktionelle Reserve
  • Komorbiditäten
  • Nach einer Operation: Ergebnisse der pathologischen Untersuchungen und Lymphknotenstatus

Im Rahmen eines multimodalen Behandlungsansatzes reichen die Therapiemodalitäten von der chirurgischen Tumorresektion über die Bestrahlung bis hin zu adjuvanten oder palliativen Chemotherapien sowie zielgerichteten und immunonkologischen
Therapien.7,8 Wenn möglich, sollten die Patienten im Rahmen einer klinischen Studie behandelt werden.8

NSCLC: multimodale Therapie mit kurativer Intention

Therapieoptionen beim NSCLC in den Stadien I-IIIB sind Operation, Bestrahlung, neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie, meist kombiniert als multimodale Therapie8

Bei Patienten im Stadium IV mit z.B. solitären Nebennieren-/ZNS-Metastasen und einer maximalen Tumorgröße wie in Stadium IIIA kann ein kurativer Therapieansatz erwogen werden. Therapie der Wahl ist eine optimale Lokaltherapie des Primärtumors und der Metastasen, gefolgt von einer additiven Chemotherapie8 Detailliertere Empfehlungen sind der aktuellen Leitlinie zu entnehmen. 8

NSCLC: palliative systemische Therapie

Bei Patienten im Stadium IV mit multiplen Metastasen ist das Therapieziel eine palliative systemische Therapie.8 Sie richtet sich nach prädiktiven histologischen, immunhistochemischen und genetischen Markern und umfasst zielgerichtete sowie immunonkologische Therapieoptionen.8 Einen Algorithmus für die medikamentöse Erstlinientherapie in fortgeschrittenen Stadien stellt die folgende Abbildung dar.

Die Abbildung zeigt den Therapiealgorithmus der ESMO Clinical Practice Guidelines für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.

Algorithmus für die medikamentöse Erstlinientherapie in fortgeschrittenen Stadien19

Weiterführende Angaben zur Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sind in der aktuellen Leitlinie enthalten.8

IMMUNONKOLOGISCHE THERAPIE

Für Patienten mit Lungenkarzinom in fortgeschrittenen Stadien, die nicht für eine zielgerichtete Therapie geeignet sind, werden immunonkologische Therapieoptionen empfohlen.10

Derzeit stehen mehrere PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC zur Verfügung, ebenso ein PD-1-Inhibitor für die Erstlinienbehandlung des NSCLC bei einer PD-L1-Expression ≥ 50%. In der Erstlinienbehandlung können außerdem PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt werden. Es können sowohl NSCLC mit plattenepithelialer als auch mit nicht-plattenepithelialer Histologie immunonkologisch behandelt werden.8

Zudem steht ein PD-L1-Inhibitor in Kombination mit Chemotherapie für die Erstlinientherapie des SCLC zur Verfügung.20

Erfahren Sie mehr zu Immun-Checkpoint-Signalwegen als Angriffspunkte immunonkologischer Therapien

Nähere Informationen zu immunonkologischen Therapieoptionen von Bristol Myers Squibb beim Lungenkarzinom

World health organization (WHO).Cancer. Fact sheet. September 2018. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer; abgerufen am 25.11.2019.
Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs in Deutschland für 2015/2016. Berlin, 2019.
Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc 2008; 83: 584-594.
American Cancer Society.What is lung cancer? https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-is.html; abgerufen am 25.11.2019.
Herold G.Innere Medizin. Köln: Gerd Herold, 2020.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019; 69: 7-34.
Possinger K, Eucker J, Regierer AC.Facharztwissen Hämatologie Onkologie. München: Urban & Fischer in Elsevier, 2017.
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Stand Oktober 2019. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019.
Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Jr., Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science 2013; 339: 1546-1558.
Planchard D, Popat S, Kerr K, et al.Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29: iv192-iv237.
Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors. Clin Epidemiol 2014; 6: 423-432.
Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant Tumours: Wiley Blackwell, 2017.
Colinet B, Jacot W, Bertrand D, et al. A new simplified comorbidity score as a prognostic factor in non-small-cell lung cancer patients: description and comparison with the Charlson's index. Br J Cancer 2005; 93: 1098-1105.
Maione P, Rossi A, Sacco PC, et al. Treating advanced non-small cell lung cancer in the elderly. Ther Adv Med Oncol 2010; 2: 251-260.
Penrod JR, Korytowsky B, Petrilla A, et al. Survival of U.S. medicare patients with advanced non-small cell lung cancer by line of therapy. J Clin Oncol 2014; 32(5s): abstr 6582.
Scartozzi M, Mazzanti P, Giampieri R, et al. Clinical predictive factors for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients receiving third-line therapy: Selecting the unselectable? Lung Cancer 2010; 68: 433-437.
Champiat S, Ferte C, Lebel-Binay S, Eggermont A, Soria JC.Exomics and immunogenics: Bridging mutational load and immune checkpoints efficacy. Oncoimmunology 2014; 3: e27817.
Reck M. What future opportunities may immuno-oncology provide for improving the treatment of patients with lung cancer? Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii28-34.
Novello S, Barlesi F, Califano R, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27: v1-v27.
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC), Stand September 2019. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 30.01.2020.

Informieren Sie sich über die Maßnahmen von Bristol Myers Squibb im Kontext von COVID-19.