Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und andere Non-Hodgkin-Lymphome – DLBCL-Therapie


Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems.1 Es wird zu den aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) gerechnet und geht von reifen B-Zellen aus. Das DLBCL zeichnet sich durch schnell fortschreitende Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen, außerdem variabel durch Allgemeinsymptome (B-Symptomatik) aus und verläuft ohne Behandlung schnell tödlich.1,2

Die Behandlung verfolgt einen kurativen Ansatz, die Heilungsrate von Patienten mit DLBCL liegt bei 60–70 %.1

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom. Es ist charakterisiert durch eine progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und mögliche Manifestationen außerhalb der Lymphknoten. Hier abgebildet ist ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom im Kolon. Große atypische lymphoide Zellen (Zentroblasten) umgeben eine Krypte.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: Befall des Kolons

Definition

Die aktuelle WHO-Klassifikation unterscheidet das DLBCL, nicht weiter spezifiziert (NOS), von anderen reifzelligen aggressiven B-NHL.2,3 Zur Definition und Unterscheidung der in der WHO-Klassifikation genannten Subtypen aggressiver B-NHL werden herangezogen:1

  • klinische Parameter (z. B. Lokalisation)
  • histologische Eigenschaften
  • Immunphänotyp
  • Assoziation zu infektiösen Agenzien
  • genetische Aberrationen

Auch die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome können in Subtypen unterschieden werden. Dies erfolgt nach morphologischen Kriterien (zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch), mittels Genexpressionsuntersuchungen, anhand immunhistochemischer Merkmale und nach dem Vorliegen genetischer Anomalien.1

Andere großzellige B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die nach den gleichen Prinzipien wie das DLCBL behandelt werden, sind unter anderem1

  • das T-Zell-/Histiozyten-reiche großzellige B-Zell-Lymphom
  • das primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität („leg type“)
  • das Epstein-Barr-Virus-(EBV-)positive diffuse großzellige B-Zell-Lymphom
  • das primär mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom
  • das intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom
  • das plasmoblastische Lymphom
  • das follikuläre Lymphom Grad 3b

Daneben gibt es seltenere Formen großzelliger B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. Diese sind der WHO-Klassifikation zu entnehmen.3

Epidemiologie

Die Inzidenz des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms beträgt ca. 7 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.2

Symptome

Das DLBCL ist durch progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen gekennzeichnet.1,2 Die Symptomatik ist von der Lokalisation der Manifestationen abhängig. Bei etwa 30 % der Patienten mit aggressiven Lymphomen tritt eine sog. B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme) auf. Ungefähr bei zwei Dritteln der aggressiven B-NHL sind die Lymphknoten befallen, bei einem Drittel finden sich extranodale Manifestationen – am häufigsten ein Befall des Knochenmarks.1,2

Diagnostik

Bei Verdacht auf eine Lymphomerkrankung sind zur initialen Diagnostik erforderlich:1,2,4

  • Anamnese
  • körperliche Untersuchung: Palpation der Lymphknotenregionen, Inspektion des Mund- und Rachenraums, der Haut und der Schleimhäute, Palpation des Abdomens, neurologische Untersuchung, Infektionsausschluss
  • Labor: Blutbild inklusive manueller Differenzierung, Immunelektrophorese, Immunglobuline, Lymphozytendifferenzierung, Infektionsserologie
  • Bildgebung: Abdomensonografie, evtl. CT von Hals, Thorax, Abdomen, Becken. Lymphommanifestationen werden am zuverlässigsten mit der 18-Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissionstomographie (FDG-PET) identifiziert. Die FDG-PET ist in der Ausbreitungsdiagnostik und der Evaluierung des Behandlungsergebnisses internationaler Standard, wird in Deutschland jedoch bisher nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.1,2,4

Die erweiterte Diagnostik richtet sich nach den vorliegenden Symptomen und beinhaltet z. B. eine Gastroduodenoskopie sowie bei Verdacht auf einen ZNS-Befall ein CT/MRT von Kopf und Wirbelsäule sowie ggf. eine Liquoruntersuchung.2,4

Die Diagnose eines DLBCL wird histopathologisch an einem verdächtigen vergrößerten Lymphknoten gestellt. Für die histologischen, immunhistochemischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Untersuchungen ist eine ausreichend große Gewebsprobe nötig, möglichst der ganze entnommene Lymphknoten.1,2,4 Da sich die Diagnose auf das Konzept der DLBCL Therapie auswirkt, sollte die Beurteilung möglichst durch einen erfahrenen Hämatopathologen erfolgen.1 Eine Zweitbegutachtung durch ein pathologisches Referenzzentrum wird empfohlen.2

Für Diagnose und Differentialdiagnostik ist die Morphologie von großer Bedeutung. Wenn sie einem DLBCL entspricht, sind für die Einteilung gemäß der WHO-Klassifikation folgende Untersuchungen erforderlich:1

  • CD20-Expression und, falls negativ, weitere B-Zell-Marker
  • MYC-Translokationen, zur Abgrenzung von High-grade B-Zell-Lymphomen
  • Bestimmung des COO-Subtyps (COO = cell of origin; derzeit keine klinische Relevanz, ist jedoch Bestandteil der WHO-Klassifikation)

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des DLBCL und anderer Lymphome erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation. Sie berücksichtigt die Anzahl befallener Lymphknoten oder extralymphatischen Befall und die Lagebeziehung zum Zwerchfell sowie das Vorhandensein einer B-Symptomatik.2,5

Zur Klassifikation von Lymphomen dient die Ann-Arbor-Klassifikation. In die Klassifikation gehen der Lymphknoten- und Organbefall, die Lage der Lymphknotenregionen in Beziehung zum Zwerchfell und das Vorhandensein von B-Symptomen ein.

Ann-Arbor-Klassifikation zur Stadieneinteilung von Lymphomen2,5

Prognostische Faktoren

Internationaler Prognostischer Index (IPI)

Der Internationale Prognostische Index dient der Prognoseabschätzung. In die Risikobewertung gehen Alter (≤ vs. > 60 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG 0–1 vs. 3–5), Ann-Arbor-Stadium (I, II vs. III, IV), extranodaler Befall (0–1 vs. ≥ 2 extranodale Organe) und LDH (≤ vs. > obere Normgrenze) ein. Es werden 4 Risikogruppen unterschieden:1

  • niedriges Risiko (Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 91 %)
  • niedrig-intermediär (81 %)
  • hoch-intermediär (65 %)
  • hoch (59 %)

Vom IPI leitet sich der altersadjustierte Internationale Prognostische Index (aaIPI) ab, mit dem eine altersunabhängige Prognoseschätzung möglich ist. Er berücksichtigt nur Allgemeinzustand, Ann-Arbor-Stadium und LDH.1

Weitere Risikofaktoren sind1

  • Knochenmarkbefall: großzellige (konkordante) Knochenmarkinfiltration.
  • Bulk (bulky disease): sehr große Lymphommanifestation (≥ 7,5 cm].
  • Zytomorphologie: immunoblastische Variante ist mit schlechteren Behandlungsergebnissen assoziiert als die häufigere zentroblastische Variante
  • Immunhistochemie (kombinierte MYC- und BCL2-Expression)
  • Translokationen: gleichzeitige Translokation des MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Onkogens stellt einen ungünstigen Prognosefaktor dar („Double/Triple-Hit-Lymphom“)

Das DLBCL und seine verwandten und bzw. ihm ähnlichen Non-Hodgkin-Lymphome sind prinzipiell heilbare Erkrankungen. Unbehandelt verlaufen sie jedoch in kurzer Zeit tödlich. Die DLBCL-Therapie erfolgt in kurativer Absicht, sofern patientenseitige Faktoren (Komorbiditäten etc.) dies zulassen.1

Grundsätzlich richtet sich die Therapie der aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome nach dem Risiko und dem Alter des Patienten.2

Erstlinientherapie

Die Erstlinientherapie erfolgt als Immunchemotherapie nach dem R-CHOP-Protokoll (R = Rituximab, C = Cyclophosphamid, H = Doxorubicin, O = Vincristin, P = Prednison), dessen Varianten sich in der Anzahl der Zyklen, der Dauer der Intervalle zwischen den Zyklen, zusätzlicher Rituximab-Gabe sowie in der Notwendigkeit einer G-CSF-Gabe unterscheiden.

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab wird von der aktuellen Onkopedia-Leitlinie „Diffuses großzelliges B-Lymphom“ nicht empfohlen, ebenso wie eine Bestrahlung in lokalisierten Stadien (I/II).1

Therapie bei Progression/refraktärer Erkrankung/Rezidiv1

Die Rezidivtherapie richtet sich nach dem Alter und Gesundheitszustand der Patienten sowie nach dem Ansprechen und der Remissionsdauer nach der Erstlinientherapie.

Zur erneut kurativ intendierten Behandlung stehen für die unterschiedlichen Behandlungssituationen mit der autologen und allogenen Stammzelltransplantation (SZT) nach Salvagetherapie und Hochdosis-Chemotherapie oder erneuter Immun-Chemotherapie verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung. Für SZT-ungeeignete Patienten mit kurzer Remissionsdauer oder refraktärer Erkrankung sowie bei Kontraindikationen gegen eine SZT oder andere Therapien tendieren die Empfehlungen der Onkopedia-Leitlinie „Diffuses großzelliges B-Lymphom“ zur palliativen Therapie.

Neuere Therapieansätze

Neuere Ansätze zur Behandlung des DLBCL beinhalten Kombinationstherapien aus verschiedenen Antikörpern gegen B-Zell-Antigene, Tyrosinkinaseinhibitoren oder Imunmodulatoren mit Zytostatika. Bei refraktärer Erkrankung gewinnen zellbasierte Immuntherapien zunehmend an Bedeutung.1,2

Lesen Sie hier mehr zu den Empfehlungen der Onkopedia-Leitlinie „Diffuses großzelliges B-Lymphom

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO). Onkopedia Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Stand: November 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 10.08.2020.
Schmidt C, Schneller F, Rudelius M et al. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. In: Dreyling M, Tumorzentrum München, eds. Manual Maligne Lymphome Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. München: Zuckschwerdt, 2019.
Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127: 2375-2390.
Possinger K, Eucker J, Regierer AC. Facharztwissen Hämatologie Onkologie. München: Urban & Fischer in Elsevier, 2017.
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al.Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636.

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