Chronische myeloische Leukämie


Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems. Vor dem Hintergrund der gut erforschten Pathogenese gilt sie als Modellerkrankung für die Diagnostik und Therapie neoplastischer Erkrankungen.1 Die CML ist zwar nach wie vor medikamentös nicht heilbar,2 seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erreichen die meisten Patienten jedoch eine nahezu normale Lebenserwartung.3

Blutbild bei einem Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie mit erhöhter Leukozytenzahl, insbesondere mit Vermehrung von reifen und unreifen Granulozyten

Blutbild bei einem Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie

Chronische myeloische Leukämie: Epidemiologie

  • In Deutschland erkranken jährlich etwa 1.200 Männer und Frauen an CML, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen1
  • Die Erkrankung kann in allen Altersklassen auftreten; die Inzidenz steigt mit dem Lebensalter an, sodass das mittlere Erkrankungsalter zwischen 55 und 60 Jahren liegt1
  • Nach Erhebungen des Robert Koch-Instituts aus den Jahren 2015 und 2016 betrug der Anteil der CML an der Gesamtheit aller Leukämiefälle etwa 8,5% bei Erwachsenen4
  • Bei Kindern und Jugendlichen ist die CML sehr selten. Lediglich 2-3% der Leukämiefälle entfallen in dieser Altersgruppe auf die CML (mittleres Erkrankungsalter: 11 Jahre, Inzidenz steigt von 0,7 auf 1,2 pro Million nach dem 14. Lebensjahr an)5

Aufgrund der verbesserten Behandlungsmöglichkeiten und dem damit verbundenen längeren Gesamtüberleben der Patienten seit Einführung der TKI ist in den nächsten Jahrzehnten mit einem deutlichen Anstieg der Prävalenz zu rechnen.4

Die chronische myeloische Leukämie hat einen geschätzten Anteil von über 8 % aller Leukämien.

Geschätzte Anteile (%) neu auftretender Leukämien in 2015 und 2016 bei Erwachsenen4

Ätiologie der CML

Bei mehr als 95% der CML-Patienten liegt eine reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) zwischen Chromosom 9 und 22 vor, durch die das verkürzte Chromosom 22q-, das sogenannte Philadelphia-Chromosom entsteht.6 Durch einen Bruch in Chromosom 9 im Genabschnitt der Abelson (ABL)-Tyrosinkinase und im Chromosom 22 im Genabschnitt der Breakpoint cluster region (bcr) verschmelzen beide Gene auf Chromosom 22 zum neuen Genabschnitt, dem sogenannten bcr-abl. Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL1, mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität.6

Die Phosphorylierung von BCR-ABL führt zu einer klonalen Störung der Hämatopoese mit einer Hemmung der Apoptose und vermehrter Proliferation von Granulozyten.2,7

Das Philadelphia-Chromosom ist das verkürzte Chromosom 22, das durch eine reziproke Translokation t(9;22)(q34;q11) zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht Durch einen Bruch in Chromosom 9 im Genabschnitt der Abelson (ABL)-Tyrosinkinase und im Chromosom 22 im Genabschnitt der Breakpoint cluster region (bcr) verschmelzen beide Gene auf Chromosom 22 zum neuen Genabschnitt, dem sogenannten bcr-abl.6

Chronische myeloische Leukämie: Entstehung des Philadelphia-Chromosoms8

Bei über 95% der CML-Patienten kann dieses Gen zytogenetisch nachgewiesen werden.9 Bei den etwa 5% der Patienten, die kein Philadelphia-Chromosom aufweisen, kann aber mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Reverse-Transkription Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) das BCR-ABL-Protein nachgewiesen werden.2

Trotz der Kenntnisse über die molekularen Prozesse, die eine CML auslösen, ist wenig über deren Entstehung bekannt.2 Als weitgehend gesichert gilt lediglich, dass eine hohe Strahlenexposition die Entstehung des Philadelphia-Chromosoms begünstigt.10

Typische Symptome der CML sind Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden infolge der Milzvergrößerung. Viele Patienten sind gerade zu Beginn der Erkrankung jedoch symptomfrei oder symptomarm, sodass die CML häufig als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert wird.1

Ergänzend zur Anamnese und dem körperlichen Befund (sonographische Bestimmung von Milz- und Lebergröße), werden für die Diagnostik der CML eine Untersuchung des peripheren Bluts, eine Knochenmarkbiopsie mit Zytomorphologie sowie zytogenetische und molekulargenetische Analysen herangezogen.1,11

Nachweis des Philadelphia-Chromosoms

Die zytogenetische Analyse des Knochenmarkaspirats ermöglicht bei den allermeisten Patienten den Nachweis der Standardtranslokation t(9,22)(q34;q11), dem sogenannten Philadelphia-(Ph+)Chromosom.1 Zudem kann die Anordnung der Metaphasen in einem Karyogramm weitere Chromosomenanomalien erfassen, die den Verlauf einer CML potenziell ungünstig beeinflussen (z. B. Trisomie 8, Isochromosom 17).2 Bei nicht aussagefähiger zytogenetischer Analyse werden ergänzend Verfahren wie die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) eingesetzt. Diese weisen im Vergleich zur klassischen Chromosomenanalyse eine noch höhere Sensitivität und Spezifität auf. Für diese Analyse sind Zellen aus dem peripheren Blut ausreichend.2

Stadienteilung

BCR–ABL1-positive Zellen sind genetisch instabil und neigen zur Entwicklung genomischer Aberrationen. Die Folge ist eine Transformation der Zellen von einem chronischen in einen akuten leukämischen Phänotyp und damit die Progression der Patienten von der chronischen (CP) in die akzelerierte Phase (AP) und Blastenkrise (BP).2

Die -drei Phasen der chronischen myeloischen Leukämie – chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise – unterscheiden sich durch die Anzahl differenzierter bzw. undifferenzierter Blutzellen im Blut oder Knochenmark.

Definitionen für die akzelerierte Phase und Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie nach WHO und ELN2

90–95% der Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in der chronischen Phase. Nur selten wird die chronische myeloische Leukämie erst in den bereits fortgeschrittenen Stadien akzelerierte Phase und Blastenkrise diagnostiziert.2

Molekulares Ansprechen ist prognostisch entscheidend

Ein wesentliches Ziel der CML-Therapie stellt heutzutage das Erreichen eines stabilen tiefen molekularen Ansprechens (deep molecular response, DMR) dar. Den aktuellen ELN-Leitlinien von 2020 zufolge ist das tiefe molekulare Ansprechen als eine Reduktion der BCR-ABL-Transkripte um 4 Logstufen oder mehr definiert11: MR4 (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%),MR4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) bzw. MR5 (BCR-ABL1 ≤ 0,001%) beschreiben eine Reduktion des BCR-ABL-Transkripts um 4, 4,5 bzw. 5 Log-Stufen.

Diese Definition trägt Studienergebnissen Rechnung, die ein Erreichen dieser tiefen Log-Stufen mit TKIs der zweiten Generation gezeigt haben,11,12 und liegt der Bewertung des Therapieansprechens im Rahmen der Verlaufskontrolle zugrunde.11

Man unterscheidet bei der chronischen myeloischen Leukämie die folgenden Kriterien für ein Therapieansprechen: die „gute molekulare Remission“ (MMR) und das „tiefe molekulare Ansprechen“ (deep MR, DMR). Letzteres ist noch einmal in das MR4, MR4,5 und MR5 unterteilt.

Chronische myeloische Leukämie: Definition des molekularen Ansprechens11

Dass die besonders tiefe Remission und der frühe Zeitpunkt der tiefen Remission eine hohe prognostische Relevanz haben, konnte unter anderem anhand von Daten aus der CML-IV-Studie der Deutschen CML-Studiengruppe bestätigt werden:

  • Bei Patienten, die nach drei Monaten Therapie noch eine BCR-ABL-Last von > 10% oder > 35% Ph+ Metaphasen aufwiesen, war ein erhöhtes Risiko eines unzureichenden Therapieerfolgs frühzeitig abzusehen
  • Patienten, die nach sechs Monaten eine BCR-ABL-Last > 1% oder keine komplette zytogenetische Remission erreichten, hatten ein hohes Progressionsrisiko5
  • Patienten, die den kritischen Schwellenwert von < 10%-BCR-ABL zum 3-Monatszeitpunkt nicht erreichten, hatten ein signifikant schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben gegenüber Patienten, die den PCR-Meilenstein zu diesem Zeitpunkt erreicht hatten (p=0,012). Dies spricht nach Ansicht der Autoren dafür, dass Patienten mit einem unzureichenden Imatinib-Ansprechen bereits beim 3-Monatszeitpunkt vom Wechsel auf einen modernen TKI der zweiten Generation profitieren könnten13

TKI: CML-Therapie der ersten Wahl

Erste Wahl zur Therapie der Ph+ chronischen myeloischen Leukämie ist der Einsatz eines (Tyrosinkinaseinhibitors (TKI). Zugelassen für die Erstlinientherapie sind Imatinib und die Zweitgenerations-TKI Nilotinib, Bosutinib und Dasatinib. Ziel ist ein Überleben möglichst aller betroffenen Patienten bei normaler Lebensqualität.14 Es konnte gezeigt werden, dass TKI der zweiten Generation in der Erstlinie zu schnelleren und tieferen molekularen Remissionen (MR4,5) führen und eine verbesserte Effektivität im Vergleich zum Erstgenerations-TKI Imatinib zeigen. Daher werden in aktuellen Leitlinien Zweitgenerations-TKI auch für den Einsatz in der Erstlinie empfohlen.1,2,15

Initial kann vor dem TKI ggf. die Gabe von Hydroxyurea zur raschen Absenkung exzessiv erhöhter Leukozyten notwendig sein.1 Interferon-α in Kombination mit Cytarabin16 spielt evtl. noch im Rahmen von Kombinationstherapien mit TKI eine Rolle.

Das Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie der CML wird nach hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Remissionskategorien beurteilt, insbesondere anhand des standardisierten molekularen Monitoring von BCR-ABL1IS. Warnhinweise sollten dazu veranlassen, Patienten engmaschiger zu kontrollieren, um bei Therapieversagen rechtzeitig umstellen zu können.17

Optimales Ansprechen auf die TKI-Therapie liegt laut ELN-Kriterien bei BCR-ABL1 ≤ 10% nach 3 Monaten, ≤ 1% nach 6 Monaten und ≤ 0,1% nach 12 Monaten vor.

Meilensteine des Ansprechens auf TKI-Therapie für jede Therapielinie (ausgedrückt als BCR-ABL1IS)11

CML-Management bei Therapieversagen

Bei Therapieversagen oder Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise sollten eine zytogenetische Untersuchung der Zellmetaphasen im Knochenmark, PCR-Analyse und eine Mutationsanalyse durchgeführt werden.17

50% der Patienten mit Therapieversagen oder Progression weisen Punktmutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf. Bislang sind mehr als 100 verschiedene Punktmutationen beschrieben, die mit einer Imatinib-Resistenz assoziiert werden. Für TKI der zweiten Generation ist das Spektrum für Resistenzmutationen deutlich kleiner.2

Nach unzureichendem Ansprechen, bei Resistenz oder Intoleranz auf einen Erstlinien-TKI empfiehlt die Leitlinie für die Zweit- und nachfolgenden Therapielinien den Wechsel auf einen alternativen TKI.2 Die Behandlung orientiert sich individuell am zytogenetischen und molekularbiologischen Ansprechen, Komorbiditäten, Nebenwirkungsspektrum und Mutationsstatus.17 Bei Vorliegen der Resistenzmutation T315I wird der Einsatz von Ponatinib empfohlen.

Die Kriterien für ein optimales Ansprechen, Warnhinweise und Therapieversagen entsprechen denen der Erstlinientherapie.

Therapiefreie Remission

Der aktuellen Leitlinie des European LeukemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2020 zufolge kann bei CML-Patienten mit anhaltendem tiefem molekularem Ansprechen erwogen werden, die TKI-Therapie mit dem Ziel einer therapiefreien Remission (TFR) abzusetzen.11 Das Konzept der TFR ist zudem Bestandteil der aktuellen Leitlinien der DGHO18 und ESMO.2

Zentrale Kriterien als Mindestvoraussetzungen für einen TKI-Absetzversuch sind laut DGHO-Leitlinie das Erreichen einer MR4,5 und eine stabile tiefe molekulare Remission (MR4 oder besser) kontinuierlich anhaltend über mehr als 2 Jahre1 Gerade unter TKIs der zweiten Generation erreichen Patienten häufiger diesen Remissionsgrad als dies unter dem Erstgenerations-TKI Imatinib der Fall ist.1,19

Laut DGHO müssen bestimmte Mindestvoraussetzungen erfüllt sein, um einen Absetzversuch der TKI unternehmen zu können. Insbesondere muss eine tiefe molekulare Remission (MR4 oder MR4,5) kontinuierlich über mehr als 2 Jahre angedauert haben.

Mindestvoraussetzungen für das Absetzen der TKI-Therapie nach Empfehlung der DGHO1

Nach dem Absetzen eines TKI empfiehlt die Leitlinie engmaschige Kontrollen: sensitive, standardisierte, quantitative RT-PCR im ersten Halbjahr 4-wöchentlich, im zweiten Halbjahr 6-wöchentlich und danach dreimonatlich).

Mehr zur leitliniengerechten Therapie der CML erfahren Sie hier.

Nähere Informationen zur zielgerichteten Therapie der CML mit einem TKI von Bristol Myers Squibb

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO), Onkopedia. Chronische Myeloische Leukämie (CML), June 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@guideline/html/index.html; abgerufen am 25.11.2019.
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Sasaki K, Strom SS, O'Brien S, et al. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol 2015; 2: e186-193.
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