Bristol Myers Squibb: Pionier der Immunonkologie, Wegbereiter der Zukunft


Die Immunonkologie (IO) ist ein Meilenstein in der Krebstherapie. Vielen Patienten eröffnete sie erstmals die Chance auf ein Langzeitüberleben bei guter Lebensqualität. Anders als OP, Strahlen- oder Chemotherapie, die den Tumor direkt angreifen, nutzen IO-Therapien die natürliche Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems, Krebszellen zu bekämpfen. Bristol Myers Squibb hat sehr früh an diesen Ansatz geglaubt. Mit Erfolg, das Unternehmen wurde vom Pionier und Wegbereiter zum überzeugten Wegbegleiter der neuen Therapieform.

Revolution im Kampf gegen Krebs

Dass unser Immunsystem Tumorzellen als schädlich identifizieren und eliminieren kann, erkannte u. a. der Mediziner Paul Ehrlich schon vor mehr als 100 Jahren. Leider verfügen Tumoren jedoch auch über die Fähigkeit, Teile der körpereigenen Abwehr über Escape-Mechanismen auszuschalten, sodass sie nicht mehr angegriffen werden.1,2 Das Ziel vieler moderner Krebstherapien besteht daher darin, die natürliche Immunantwort wiederherzustellen. Etliche Ansätze zur Aktivierung der Abwehr wurden erprobt. Einige gelangten bis zur Marktreife, darunter Therapien mit Zytokinen, onkolytischen Viren, verschiedenen Antikörpern – oder aktuell mit gentechnologisch veränderten T-Zellen.

Unter den Antikörpern spielen Checkpoint-Inhibitoren (CPI) eine besondere Rolle: Sie blockieren Schaltstellen des Immunsystems, sodass die Immunantwort gegen Tumorzellen nicht mehr gehemmt werden kann.1 Der erste Checkpoint, das Protein CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4), wurde in den 1990er Jahren durch den US-amerikanischen Forscher James P. Allison entdeckt. Nahezu zeitgleich fand sein japanischer Kollege Tasuku Honjo mit PD-1 (programmed cell death protein 1) einen Weiteren.3 Für ihre Erkenntnisse erhielten die beiden Wissenschaftler 2018 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie.

Längste klinische Erfahrung mit CPI

Bristol Myers Squibb hat sich schon früh auf die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren fokussiert. Das Unternehmen etablierte sich als Pionier und Wegbereiter: Als erstes Unternehmen überhaupt erhielt es im Jahr 2011 die Zulassung für einen gegen den CTLA-4-Signalweg gerichteten Antikörper. Nur vier Jahre später, im Juni 2015, wurde es erneut zum Vorreiter: Es brachte den ersten gegen PD-1 gerichteten Antikörper auf den Markt.4,5 Inzwischen sind weitere Vertreter der neuen Wirkstoffgruppe hinzugekommen, die den PD-1-/PD-L1-Signalweg adressieren.6 Bristol Myers Squibb erhielt als bislang einziges Unternehmen zudem die Zulassung für eine Therapie, die mit einem PD-1-Antikörper plus einem CTLA-4-Antikörper auf eine kombinierte Checkpoint-Inhibition und deren synergistisches Wirkprinzip setzt.4,5

Erstmals Langzeitverläufe bei guter Lebensqualität

Durch die Immunonkologie können Ärzte vielen Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumoren heute die Chance auf Langzeitüberleben geben. Noch vor einem Jahrzehnt war das in vielen Entitäten undenkbar. Klinischen Studien zufolge schätzen Patienten ihre Lebensqualität unter der Therapie mit CPI zudem meist als gut ein.4 Dies unterstreichen Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten. Das Nebenwirkungsprofil von CPI unterscheidet sich zwar von dem vieler anderer Therapien, schwere Nebenwirkungen treten im Regelfall aber seltener auf als z. B. unter einer Chemotherapie.7

Mittlerweile besteht die Option, IO-Therapien auch in früheren Therapielinien einzusetzen.4 Aus einem ursprünglich palliativen Therapieansatz könnte sich nun die Chance auf einen kurativen Ansatz ergeben.

Chancen durch präzise Patientenselektion verbessern

Bristol Myers Squibb hat gemeinsam mit Wissenschaftlern und therapierenden Ärzten bereits viel erreicht. Grund genug, an der Fokussierung auf die Immunonkologie festzuhalten. In Studien werden neue Kombinationen geprüft, die in früheren Therapielinien und bei weiteren Karzinomen erfolgreich sein könnten, darunter Kombinationen aus Checkpoint-Inhibitoren mit neuen oder bereits etablierten Wirkstoffklassen und Therapieformen. Eine Leitfrage dabei: Nach welchen Kriterien lässt sich die Patientenselektion verbessern?

Die Biomarkerforschung bietet hier einen wichtigen Ansatz, prädiktive Parameter zu finden, anhand derer Patienten mit dem größten Nutzen identifiziert werden können. In der klinischen Praxis hat sich die Testung der PD-L1(PD Ligand 1)-Expression bisher am stärksten etabliert.8 PD-L1 wird sowohl auf Tumorzellen als auch auf Immunzellen exprimiert, das Ausmaß variiert. Die Auswertung folgt verschiedenen Algorithmen: Der Tumor Proportion Score (TPS) konzentriert sich auf die Bewertung membranöser PD-L1-Färbungen der Tumorzellen. Der Combined Positivity Score (CPS) sowie der Immune Cell Score (IC) beziehen zusätzlich PD-L1-Färbungen in den Immunzellen mit ein.

Da eine hohe Mutationslast oft eine erhöhte Immunogenität bedingt, sind Tumoren mit hoher Gesamtmutationslast (Tumor Mutation Burden, TMB) potenziell besonders geeignet für IO-Therapien.9 Weil sie nicht mit der PD-L1-Expression korreliert, können beide gleichzeitig zur Beurteilung herangezogen werden.10 Auch die Bestimmung der MGMT-Promotor-Methylierung könnte weiter an Bedeutung gewinnen.11 Denn eine Methylierung verhindert die Bildung von Reparaturenzymen, die die Wirksamkeit von Therapeutika herabsetzen können.

Da die Biomarkerforschung sehr dynamisch ist, werden künftig vermutlich noch weitere Marker die Therapielandschaft verändern und zum besseren Verständnis von Krankheitsprozessen beitragen.12

Resistenzen überwinden

Je mehr Patienten mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, desto häufiger rückt zudem in den Blick, wie auf Resistenzen, die sich erst während der Therapie entwickeln, adäquat reagiert werden kann. Die biologischen Vorgänge, die in behandelten Karzinomen ablaufen, werden aktuell intensiv untersucht. Erfolgversprechend sind in diesem Zusammenhang weitere Ansätze, die auf die Aktivierung der T-Zellen einzahlen, u. a. durch die Blockade weiterer Checkpoints wie LAG-3.13,14

Das bessere Verständnis der primären Immunresistenz ist ebenfalls essenziell, um noch mehr Patienten Zugang zur Immunonkologie zu ermöglichen. Beim Pankreaskarzinom oder Glioblastom etwa sind die Therapieoptionen sehr limitiert, erste Untersuchungen mit PD-1-Inhibitoren zeigten nur eine unzureichende Wirksamkeit.15,16 Neue Mechanismen, die auf die Aktivierung des angeborenen Immunsystems abzielen, sowie Ansätze, die auf immunsuppressive Mechanismen in der Tumormikroumgebung wirken, könnten dies ändern.17

Erfolgreiches Erbe gemeinsam in die Zukunft führen

Bristol Myers Squibb als Pionier der Immunonkologie kann bereits heute auf ein erfolgreiches Erbe blicken. Es bildet die Basis für weitere Innovationen, allein das aktuelle klinische Entwicklungsprogramm des Unternehmens umfasst Studien zu mehr als 50 Entitäten und 24 verschiedenen Substanzen.18 Dabei spielen enge Kooperationen mit akademischen Einrichtungen und Institutionen der onkologischen Patientenversorgung eine große Rolle. Bristol Myers Squibb fördert zudem den interdisziplinären Austausch zwischen Ärzten und Wissenschaftlern. Das Unternehmen hat dazu u. a. die „Stiftung Immunonkologie“ ins Leben gerufen: Diese vereint die Expertise und den Elan von Ärzten, Öffentlichkeit, Wirtschaft und Politik, um gemeinsam die Prognose und Lebensqualität von immer mehr Krebspatienten zu verbessern.

Erfahren Sie mehr zur Immunonkologie und zu den immunonkologischen Therapien von Bristol Myers Squibb.

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