Der PD-1-Rezeptor: Zielstruktur für PD-1-Antikörper bzw. PD-L1/L2-Antikörper


Die Integration von hemmenden und aktivierenden Signalen auf Ebene der T-Zellen bestimmt die Effektivität auch der gegen Tumorzellen gerichteten zellulären Immunantwort.1,2 Nach ihrer Aktivierung in den Lymphknoten wandern T-Zellen zum Tumor, Tumorantigene werden vom T-Zell-Rezeptor (T cell receptor, TCR) erkannt, die aktivierten T-Zellen greifen die Tumorzellen an und zerstören die Tumorzelle. Auch bei der spezifischen Immunantwort ist ein immunregulatorisches, inhibitorisches Checkpoint-Molekül, der PD-1 (programmed death-1)-Rezeptor, für die Limitierung einer dauerhaften T-Zell-Aktivierung zuständig.

Der PD-1-Signalweg inhibiert die Aktivierung von T-Zellen. Physiologisch dient das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierte Protein PD-1 dazu, überschießende Immunreaktionen einzudämmen. Die Therapie mit einem PD-1-/PD-L1/L2-Antikörper führt in Lymphknoten zu einer Aktivierung von T-Zellen und fördert die antitumorale Immunantwort.

Der PD-1-Signalweg hemmt die Aktivierung von T-Zellen. Die Blockade des Signalwegs mit einem PD-1-/PD-L1/L2-Antikörper führt in der Mikroumgebung des Tumors zur Aktivierung von T-Zellen.

PD-1 hemmt T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors – PD-1-/PD-L1/L2-Antikörper lösen die Immunbremse

Der PD-1-Rezeptor wird auf aktivierten T-Zellen gebildet und schützt im Normalfall in Zusammenarbeit mit seinen auf vielen Zellen gebildeten Liganden PD-L1 und PD-L2 vor überschießenden Immunreaktionen.

Auch Tumorzellen können jedoch den PD-1-Signalweg nutzen, um sich der Immunkontrolle zu entziehen, indem sie PD-L1 und PD-L2 auf ihrer Oberfläche exprimieren. Die Folge der Interaktion mit PD-1 der T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors: Die T-Zellen erhalten vom Tumor das Signal zur eigenen Inaktivierung statt zur Zerstörung der Tumorzellen.

Die Blockade der Bindungsstelle mit einem PD-1 oder PD-L1-Antikörper kann die PD-1-vermittelte Immunbremse lösen und die antitumorale Immunantwort reaktivieren.3,4,5

Die Animation zeigt, wie Krebszellen den PD-1-Checkpoint manipulieren, um der Immunantwort zu entgehen und welches therapeutische Potenzial sich daraus durch PD-1-/PD-L1/L2-Antikörper ergibt.

Im Video sehen Sie, wie Krebszellen den PD-1-Checkpoint manipulieren, um der Immunantwort zu entgehen und welches therapeutische Potenzial sich daraus durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper ergibt.

Lesen Sie mehr zu immunonkologischen Therapieoptionen von Bristol Myers Squibb und zur therapeutischen PD-1-Blockade

Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-264.
Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011; 480: 480-489.
Blank C, Mackensen A. C ontribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother 2007; 56: 739-745.
Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 3360-3365.
Nurieva RI, Liu X, Dong C. Yin-Yang of costimulation: crucial controls of immune tolerance and function. Immunol Rev 2009; 229: 88-100.

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