Der CTLA-4-Signalweg: Zielstruktur für CTLA-4-Antikörper
Die Balance aus hemmenden und stimulierenden Signalen bestimmt die Aktivität von T-Zellen und damit auch, wie effektiv die Immunantwort ausfällt.1,2 Der CTLA-4-Signalweg hat eine immunregulatorische Funktion, die sich schon während der Frühphase der T-Zell-Aktivierung ereignet. Nach physiologischen Immunreaktionen wirkt das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierte Protein CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) vor allem im Lymphknoten inhibitorisch, um überschießende Immunreaktionen zu verhindern.3
Der CTLA-4-Signalweg hemmt die Aktivierung von T-Zellen. Die Blockade von CTLA-4 führt in den Lymphknoten zur Aktivierung von T-Zellen. Der Körper kann ein immunologisches Gedächtnis ausbilden.
Aktivierung von T-Zellen
Zur Aktivierung der T-Zellen in den Lymphknoten sind zwei Signale erforderlich.3
- Erstes Signal ist die Antigenerkennung: Der T-Zell-Rezeptor (TCR) bindet ein Antigen (z. B. Tumorantigen), das von einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) aufgenommen und zusammen mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf deren Oberfläche präsentiert wird.
- Die zweite Stimulation (Kostimulation) erfolgt durch die Bindung eines weiteren Moleküls (B7-Molekül) an der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zelle mit dem CD28-Rezeptor auf der T-Zell-Oberfläche.3
CTLA-4 hemmt die Aktivierung von T-Zellen
Nach Aktivierung der T-Zelle werden hemmende Rezeptoren, die CTLA-4-Rezeptoren, auf ihrer Oberfläche verstärkt aktiviert bzw. hochreguliert und durch Bindung der B7-Moleküle an den CTLA-4-Rezeptor kann die T-Zell-Aktivierung jetzt wieder gehemmt werden. CTLA-4 bindet mit einer sehr viel höheren Affinität an die B7-Moleküle der APC als der CD28-Rezeptor.3
Mit der therapeutischen Blockade durch einen CTLA-4-Antikörper, wird diese Inaktivierung verhindert. Die T-Zellen bleiben aktiviert und die Immunantwort wird so potenziert.4
Im Video sehen Sie, wie Krebszellen den CTLA-4-Checkpoint manipulieren, um der Immunantwort zu entgehen und welches therapeutische Potenzial sich daraus durch gegen CTLA-4 gerichtete Antikörper ergibt.
Lesen Sie mehr zu immunonkologischen Therapieoptionen von Bristol Myers Squibb und zur therapeutischen CTLA-4-Blockade
Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011; 480: 480-489.
Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-264.
Murphy KM, Travers P, Walport M. Janeways’s Immunobiology: Garland Science, 2008.
Schadendorf D, Jager D.Immunonkologie "Coming of Age" - die nächste Generation der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Oncol Res Treat 2014; 37 Suppl 4: 6-9.