Immun-Checkpoint-Hemmer – Grundlagen und Perspektiven der Immunonkologie

Die Immunonkologie bildet heutzutage einen zentralen Pfeiler der Krebstherapie.¹ Wesentliche Fortschritte beim Verständnis des Immunsystems haben zur Entwicklung neuer Therapien beigetragen, die die Immunantwort des Patienten stärken und eine Antitumoraktivität ermöglichen.^2,3,4 Bei Bristol Myers Squibb hat die Forschung und Entwicklung im Bereich der Immunonkologie höchste Priorität.

Die Wirksamkeit der Immunonkologie beruht auf einer Aktivierung des Immunsystems. Immunonkologische Medikamente greifen auf der Ebene regulatorischer Signalwege, z. B. der Immun-Checkpoints PD-1, CTLA-4 oder des SLAMF7-Signalwegs ein. Das Immunsystem wird so in die Lage versetzt, Tumorzellen anzugreifen und zu vernichten.

T-Zellen attackieren Krebszellen

Rationale des immunonkologischen Therapieansatzes

Viele fortgeschrittene solide Tumoren, z. B. das maligne Melanom oder das Lungenkarzinom, haben eine insgesamt schlechte Prognose; der Bedarf an neuen Therapieansätzen mit breiter Anwendbarkeit bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen ist hoch.⁵ Dabei erschwert die Heterogenität vieler solider Tumoren das Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie und begünstigt die Resistenzentwicklung und Tumorprogression.^6,7 Die Heterogenität eines Tumors verstärkt jedoch auch dessen Antigenität, sodass der Tumor leichter durch das Immunsystem erkannt und einer immunonkologischen Therapie zugänglich ist.^8,9

Der immunonkologische Therapieansatz richtet sich nicht direkt gegen den Tumor, sondern zielt auf das Immunsystem des Patienten ab, das entartete Zellen erkennen und eliminieren kann.^10,11,12,13 Damit ermöglicht die Immunonkologie u. a. eine Verstärkung der T-Zell-basierten Immunantwort, die im Gegensatz zu einer z. B. zielgerichteten Therapie nicht vom Vorliegen onkogener Treibermutationen (z. B. BRAF-, EGFR-, ALK-Mutationen) abhängt. Darüber hinaus scheint die Wirksamkeit der Therapie nicht auf bestimmte histologische Tumorsubtypen beschränkt zu sein.¹⁴

Das Immunsystem und Krebs

Immunoediting

Das adaptive Immunsystem kann nicht nur Infektionserreger sondern auch Tumorzellen erkennen und eliminieren.³ Durch ihre genetische Heterogenität und Wandelbarkeit können Tumorzellen sich jedoch der körpereigenen Immunüberwachung entziehen und unkontrolliert vermehren. Die Interaktion zwischen Immunabwehr und maligne entarteten Zellen wird durch die sogenannte Immunoediting-Hypothese beschrieben.¹¹

Der Prozess des Immunoediting^11,15,16

Die drei Phasen des Immunoediting:

In der Eliminationsphase werden die Tumorzellen vom Immunsystem erkannt und zerstört, bevor sich die Erkrankung klinisch manifestieren kann¹⁵
Im Equilibrium entzieht sich ein Teil der Tumorzellen der Elimination durch das Immunsystem, ein fließendes Gleichgewicht zwischen Tumorzellen und Immunsystem entsteht¹⁵
In der Escape-Phase können immer mehr Tumorzellen dem Immunsystem entkommen, sodass der Tumor wachsen und sich klinisch manifestieren kann.^15,17

Mechanismen des Immun-Escape

Obwohl das Immunsystem den Körper sehr effektiv gegen fremde Substanzen zu schützen vermag, nutzen Tumoren komplexe Mechanismen, um diesem Verteidigungssystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken (Immun-Escape):^15,16,17,18

Krebszellen können über unterschiedliche Strategien verfügen, dem Immunsystem zu entkommen (Immun-Escape), wie z. B. Inhibition der Präsentation von Tumorantigen, Sekretion von immunsuppressiven Substanzen, Inhibition des Angriffs durch Immunzellen, Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten.

Immun-Escape-Strategien von Krebszellen^16,18

Tumorzellen können sich der Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem entziehen, indem sie regulatorische Signalwege, z. B. über Immun-Checkpoint-Moleküle, beeinflussen.¹³ Physiologisch dienen inhibierende Checkpoint-Signalwege der Eindämmung einer dauerhaften, potenziell schädlichen Immunantwort nach Entzündungsreaktionen und zum Schutz vor Autoimmunreaktionen.¹³ Tumoren können jedoch den Checkpoint-Schutzmechanismus für sich nutzen, um die antitumorale Aktivität von T-Zellen herunterzuregulieren.¹⁹

Wie zerstört das Immunsystem Krebszellen?

Mit Hilfe von B- (humorale Immunantwort) und T-Zellen (zelluläre Immunantwort) kann das Immunsystem Krebszellen erkennen und zerstören.^17,20,21 Tumorzellen können eine Immunreaktion auslösen, weil sie meist Antigene tragen, die auf gesunden Zellen nicht zu finden sind. Das Immunsystem erkennt diese Antigene als körperfremd und greift die Tumorzelle an.²²

Bei der normalen T-Zell-vermittelten antitumoralen Immunantwort erkennen T-Zellen den Tumor nach vorheriger Präsentation von Tumorantigen durch antigenpräsentierende Zellen. Die T-Zellen werden so aktiviert, proliferieren und zerstören den Tumor.

Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort^{13,23,24,25,26}

Zellen der antitumoralen Immunantwort

An der antitumoralen Immunantwort beteiligen sich Zellen des angeborenen (natürlichen oder unspezifischen) und des erworbenen (adaptiven oder spezifischen) Immunsystems.

Angeborenes Immunsystem: Bei der angeborenen Immunantwort sind u. a. Monozyten, Granulozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) auf die Eliminierung von Krankheitserregern oder Tumorzellen spezialisiert. Sie bilden eine erste zelluläre Verteidigungslinie der immunologischen Abwehr und werden durch humorale Botenstoffe wie Interleukine oder das Komplementsystem unterstützt.^27,28

Adaptives Immunsystem: Demgegenüber ermöglicht das adaptive Immunsystem eine spezifische Immunantwort, da es mithilfe von T- und B-Zellen auf bestimmte Antigene reagieren kann. Darüber hinaus zeichnet sich das adaptive Immunsystem durch ein immunologisches Gedächtnis aus.²⁹

Bei den zellulären Bestandteilen der adaptiven Immunantwort sind vor allem Subpopulationen der T-Zellen wie CD4-positive (CD4+) T-Helferzellen oder CD8-positive (CD8+) zytotoxische T-Lymphozyten (cytotoxic T lymphocytes, CTLs) von Bedeutung:³⁰

CD4+ T-Zellen spielen eine zentrale Rolle, indem sie B-Zellen bei der Antikörperbildung unterstützen³¹
CD8+ T-Zellen sind essentiell, um Tumorzellen oder infizierte Zellen zu zerstören³² CTLs bilden toxische Substanzen, die infizierte oder maligne entartete Zellen abtöten^33,34

Zu den wichtigsten Zellen der antitumoralen Immunantwort zählen CD8+ zytotoxische T-Zellen, CD4+ Helfer-T-Zellen und Natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Die Zellen sezernieren Effektormoleküle, die zur Zerstörung von Tumorzellen beitragen.

Die wichtigsten Zellen der antitumoralen Immunantwort^13,26,35

Therapie mit Immun-Checkpoint-Hemmern

Der Bereich der Immunonkologie nimmt innerhalb der Krebsforschung einen immer breiteren Raum ein. Bereits seit 2011 zählt das Prinzip der „Umgehung einer destruktiven Immunreaktion“ (avoiding immune destruction), der therapeutische Angriffspunkt Immunonkologie, zu den grundlegenden Prinzipien der Krebsentstehung („hallmarks of cancer“).³⁶

Die Zerstörung durch das Immunsystem zu verhindern ist eine der grundlegenden Prinzipien bei der Entstehung von Krebs (hallmarks of cancer). Andere grundlegende Eigenschaften, die zu Krebs führen können, sind z. B. die Aufrechterhaltung einer proliferativen Signalgebung, die Resistenz gegen Zelltod, die Instabilität und Mutation des Genoms, die Induktion von Angiogenese oder die Aktivierung von Invasion und Metastasierung.

Erweiterte grundlegende Eigenschaften von Krebs („hallmarks of cancer“)³⁶

Immun-Checkpoints

Ein Ziel der Immunonkologie ist es, die Eliminierung von Tumorzellen durch CD8+ T-Zellen zu fördern.³⁷ Die Funktion von T-Zellen wird dabei durch das Zusammenspiel aktivierender und inhibierender Moleküle reguliert: die sogenannten „Immun-Checkpoints“.³⁸ Derzeit werden Checkpoints CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) und PD-1 (programmed death 1) therapeutisch genutzt.

CTLA-4 wirkt nach physiologischen Immunreaktionen vor allem im Lymphknoten inhibitorisch. Mit der therapeutischen Blockade durch einen CTLA-4-Antikörper wird diese Inaktivierung verhindert. Die T-Zellen bleiben aktiviert, die Immunantwort potenziert.³⁹

PD-1 ist ein Rezeptor, der als inhibitorisches Immun-Checkpoint-Molekül auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Tumorzellen wiederum exprimieren die Liganden PD-L1 und PD-L2 auf ihrer Oberfläche. PD-L1/L2 binden den PD-1-Rezeptor der T-Zelle in der Mikroumgebung des Tumors und inaktivieren sie so. Die Blockade von PD-1 mit einem PD-1- oder PD-L1/L2-Antikörper kann die PD-1-vermittelte Immunbremse lösen und die antitumorale Immunantwort reaktivieren.^40,41,42

Mehr zu Immun-Checkpoints und Immun-Checkpoint-Signalwegen

Immunonkologie in der klinischen Praxis

Die Immun-Checkpoint-Hemmung wirkt als übergeordnetes Therapieprinzip bei unterschiedlichen Krebserkrankungen und ist in Therapieleitlinien fest verankert.

Mit einem CTLA-4-Antikörper für die Behandlung des malignen Melanoms wurde 2011 erstmals eine immunonkologische Substanz zugelassen, im Juni 2015 der erste PD-1-Inhibitor – zunächst ebenfalls für die Behandlung des malignen Melanoms. Mittlerweile sind mehrere PD-1- und PD-L1-Inhibitoren für die Therapie fortgeschrittener solider Tumoren und hämatologischer Neoplasien in einem breiten Indikationsspektrum zugelassen.

Die immunonkologische Kombination aus PD-1- und CTLA-4-Antikörpern kann für die Therapie des malignen Melanoms eingesetzt werden, ein PD-1-Antikörper auch für die adjuvante Therapie.

Neben einem Antikörper, der gegen das auf Tumorzellen überexprimierte Antigen CD38 gerichtetet ist, ist der immunaktivierende SLAMF-7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7)-Antikörper in Kombination mit einem Immunmodulator und Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten zugelassen, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

Weitere Informationen zur Immunonkologie finden Sie hier